昊 丁
杭州电子科技大学 电子信息学院（杭州 310018）,
School of Electronic Information, Hangzhou Dianzi University, Hangzhou 310018, P. R. China
进辉 吴
杭州电子科技大学 电子信息学院（杭州 310018）,
School of Electronic Information, Hangzhou Dianzi University, Hangzhou 310018, P. R. China
旭东 唐
杭州电子科技大学 电子信息学院（杭州 310018）,
School of Electronic Information, Hangzhou Dianzi University, Hangzhou 310018, P. R. China
江南 余
杭州电子科技大学 电子信息学院（杭州 310018）,
School of Electronic Information, Hangzhou Dianzi University, Hangzhou 310018, P. R. China
轩恒 陈
杭州电子科技大学 电子信息学院（杭州 310018）,
School of Electronic Information, Hangzhou Dianzi University, Hangzhou 310018, P. R. China
占雄 吴
杭州电子科技大学 电子信息学院（杭州 310018）,
School of Electronic Information, Hangzhou Dianzi University, Hangzhou 310018, P. R. China
杭州电子科技大学 电子信息学院（杭州 310018）,
School of Electronic Information, Hangzhou Dianzi University, Hangzhou 310018, P. R. China
Corresponding author.
1.4.
k
均值聚类
k
均值聚类，是一种经典的高效快速聚类方法，其计算过程是把多个样本分为
k
个簇，按照距离中心点最“小”的原则，使得各簇内的样本点具有较高的相似性，而划为不同簇的样本相似性较低。相似度是依据一个簇中样本的平均值来进行计算的。每次迭代后重新计算聚类中心，重新划分类别，由此不断迭代重复，直至聚类中心值趋于稳定
[
26
]
。
将加权符号互信息得到的关联矩阵集合按照每个频段分别聚类。这里聚类数目取
k
= 6
[
20
]
。对每个矩阵样本计算它到聚类中心的距离并将它分到距离最小的类中，然后针对每个矩阵样本类别重新计算聚类中心。兼顾速度和效率，这里设置重复迭代上限为200次。最后得出所有频段的聚类中心、样本所属类别、概率分布和转移概率等数据。最后得到的关联矩阵如
所示。
1.5. 统计分析
不考虑其他因素的影响，把脑电数据分为健康人HC、未服药帕金森病患者PD-off、服药帕金森病患者PD-on三类（每组15人，共三组），作为ANOVA统计分组变量。在验证所得的样本数据符合正态分布后，计算HC、PD-off、PD-on各组对象在不同频段关联状态占比，之后对这些样本进行ANOVA统计分析。在发现不同组间差异有统计学意义后，采用最小显著差别方法（least significant difference，LSD）进行校验。检验水准为0.05。本论文所实现的算法源代码与分析结果数据可从
https://github.com/freedom1979/PD_rsEEG
下载。
2. 结果
展示了不同频段静息态脑电信号关联矩阵聚类结果，每个频带共聚类为6个关联状态。本论文采用状态所占比例作为指标来区分不同分组，探究将静息态脑电信号关联状态作为帕金森病生物学标志的可能性。健康人、服药帕金森病患者、未服药帕金森病患者三个分组的脑电信号关联状态占比数据如
所示。
表 2
Correlation status proportion of HC, PD-off, and PD-on groups (
±
s
)
三组对象静息态脑电信号关联状态占比（
±
s
）
|
频带
|
组别
|
State1
|
State 2
|
State 3
|
State 4
|
State 5
|
State 6
|
|
Delta
|
HC
|
0.170±0.060
|
0.154±0.068
|
0.171±0.043
|
0.163±0.053
|
0.169±0.050
|
0.172±0.053
|
|
PD-off
|
0.176±0.052
|
0.143±0.050
|
0.163±0.044
|
0.173±0.075
|
0.190±0.042
|
0.154±0.047
|
|
PD-on
|
0.167±0.062
|
0.162±0.058
|
0.154±0.048
|
0.196±0.030
|
0.170±0.051
|
0.151±0.044
|
|
Theta
|
HC
|
0.158±0.038
|
0.198±0.060
|
0.161±0.051
|
0.169±0.061
|
0.149±0.043
|
0.166±0.043
|
|
PD-off
|
0.169±0.077
|
0.178±0.058
|
0.189±0.056
|
0.153±0.043
|
0.159±0.035
|
0.152±0.062
|
|
PD-on
|
0.184±0.050
|
0.176±0.053
|
0.163±0.044
|
0.146±0.026
|
0.163±0.051
|
0.168±0.052
|
|
Alpha
|
HC
|
0.169±0.045
|
0.189±0.052
|
0.168±0.048
|
0.160±0.033
|
0.170±0.044
|
0.144±0.049
|
|
PD-off
|
0.171±0.048
|
0.162±0.043
|
0.177±0.038
|
0.146±0.050
|
0.186±0.055
|
0.159±0.056
|
|
PD-on
|
0.153±0.052
|
0.176±0.048
|
0.171±0.039
|
0.164±0.035
|
0.191±0.043
|
0.144±0.052
|
|
Beta
|
HC
|
0.170±0.050
|
0.172±0.072
|
0.169±0.063
|
0.171±0.057
|
0.179±0.050
|
0.139±0.045
|
|
PD-off
|
0.127±0.059
|
0.196±0.056
|
0.189±0.047
|
0.160±0.050
|
0.181±0.061
|
0.148±0.060
|
|
PD-on
|
0.142±0.053
|
0.163±0.060
|
0.161±0.046
|
0.182±0.064
|
0.186±0.036
|
0.166±0.049
|
|
Gamma
|
HC
|
0.170±0.060
|
0.163±0.077
|
0.181±0.072
|
0.146±0.047
|
0.151±0.053
|
0.189±0.064
|
|
PD-off
|
0.177±0.049
|
0.147±0.049
|
0.179±0.032
|
0.159±0.043
|
0.197±0.040
|
0.142±0.037
|
|
PD-on
|
0.182±0.034
|
0.167±0.049
|
0.157±0.034
|
0.148±0.046
|
0.187±0.046
|
0.160±0.050
|
|
High-frequency
|
HC
|
0.134±0.068
|
0.160±0.065
|
0.156±0.064
|
0.200±0.082
|
0.228±0.119
|
0.122±0.050
|
|
PD-off
|
0.152±0.050
|
0.183±0.060
|
0.140±0.054
|
0.147±0.061
|
0.228±0.091
|
0.150±0.064
|
|
PD-on
|
0.200±0.098
|
0.157±0.050
|
0.166±0.060
|
0.168±0.065
|
0.141±0.107
|
0.169±0.041
|
ANOVA统计分析之后，发现HC与PD-off组间Beta频带State1占比差异有统计学意义（
P
= 0.034，见
），同时这两组间Gamma频带State5占比差异也有统计学意义（
P
= 0.010，见
）。这说明在帕金森病患者与健康人之间，静息态脑电信号关联性在Beta和Gamma频带显著不同。
表 3
Significance level of the proportion of state1 in Beta band (LSD test)
Beta频带关联状态1占比的显著性水平（LSD校正）
|
不同类型对象
|
P
值
|
|
HC与PD-off
|
0.034
|
|
PD-off与PD-on
|
0.437
|
|
HC与PD-on
|
0.169
|
表 4
Significance level of the proportion of state5 in Gamma band (LSD test)
Gamma频带关联状态State5占比的显著性水平（LSD校正）
|
不同类型对象
|
P
值
|
|
HC与PD-off
|
0.010
|
|
PD-off与PD-on
|
0.560
|
|
HC与PD-on
|
0.053
|
3. 讨论与结论
本论文利用动态wSMI及
k
均值聚类实现了帕金森病患者静息态脑电信号关联性分析。发现在Beta段范围内，健康人与未服药帕金森病患者状态State1占比差异有统计学意义（
P
= 0.034），而未服药与服药帕金森病患者之间State1占比差异没有统计学意义（
P
= 0.437），健康人与服药患者间State1占比差异也没有统计学意义（
P
= 0.169）。在Gamma频带，健康人与未服药帕金森病患者间State5占比差异有统计学意义（
P
= 0.010），而未服药与服药患者间State5占比差异没有统计学意义（
P
= 0.560），健康人与服药患者间State5占比差异也没有统计学意义（
P
=0.053）。
考虑到
k
均值聚类可能存在误差，本文进行了多次重复聚类计算，均得到同样的结果。同时，观察到Delta频带的状态图与其他频段有明显的不同（见
），猜想在Delta频带通道相关性可能具有与其他频带完全不同的独特性质。此外，还发现帕金森病患者的脑电波形在后半段有更大的波动和陡峭性，而健康人的则平坦稳定，这与之前的研究结果是一致的
[
12
]
。在
k
均值聚类时，Delta与High-frequency频段具有比较大的波动性，有可能是频段过窄或过宽的原因。
另外，本文也验证了当聚类数目分别设为4、5、7时，并没有发现差异具有统计学意义的脑网络关联状态，而只有在聚类数为6时发现两个有显著差异的状态。这也验证了Fu等
[
20
]
的工作。
同时，分析本文研究方法可能产生误差的原因：① 独立成分分析去除生理伪影。采用独立成分分析去除生理伪影时，对生理伪影的判断可能会有一定的误差。② 高频带的噪声干扰会对互信息计算有所影响。③ 采集静息态数据时对象可能存在情绪或认知活动波动，例如患者脑神经功能的缺陷使得对象不能长时间集中精力等。
在Beta频带State1和Gamma频带State5占比上，尽管未服药帕金森病患者与服药帕金森病患者之间、服药帕金森病患者与健康人之间差异没有统计学意义，但还是可以观察到患者服药后其状态占比的统计均值介于未服药和健康人之间，说明服药能够缩小这两者状态的差距，因此服药对于病变的程度还是有所改善的。关于帕金森病患者服药与未服药的差异，还可以在此基础上进一步深入研究。同时，在本研究采用32通道脑电数据得出了上述结论，如果基于更多采集通道（如64、128等）的脑电信号数据，脑电信号关联状态的了解与分析可以更为透彻与精确。
wSMI能够评估脑电信号间非随机联合波动的程度，度量其共享信息值。相较于其他相关性算法，加权符号互信息主要有三个优点：① 能够寻找信号增加或减少的定性或“符号”模式，从而快速和准确地估计信号的熵，符号的转换取决于符号的长度和时间间隔；② 提供了一种检测非线性耦合的有效方法，并且不需要对相互作用的类型进行假设，提高了结果的真实性；③ 权重计算舍弃了脑电信号之间的伪相关性
[
21
,
23
]
。这些特点使得wSMI非常合适脑电信号关联状态的识别。
总之，本研究采取动态加权符号互信息方法计算脑电信号间关联性，通过聚类评估帕金森病患者脑电信号关联状态的改变模式，从而发现帕金森病的生物学标志。这为帕金森病患者的病情诊断与筛查提供了一种参考方法。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：丁昊负责数据分析和论文写作，吴进辉与唐旭东负责脑电数据预处理，余江南与陈轩恒负责算法编程，吴占雄负责试验设计与文字修改。
Funding Statement
浙江省自然科学基金项目（LY20E070005，LY17E070007）；国家自然科学基金（51207038）
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