地塞米松玻璃体腔内植入剂或能制服糖尿病"致盲杀手"？
文 / 小灵（公众号：灵犀量子）
随着社会经济发展和生活方式的转变，糖尿病(DM)患者的上升趋势也愈发明显。据统计，我国现有DM患者约1.164亿人，是DM患者最多的国家[1]。 作为DM患者的常见并发症，糖尿病性视网膜病变(DR)是青、中年人可预防性失明和老年人失明的重要因素[2]。而糖尿病黄斑水肿(DME)则是DR患者视功能损害的主要原因。 根据国际糖尿病联盟数据显示：在DM患者中有约1/3会进展为DR，而进展为DR的患者中又有约1/3会发生DME[2]。由此估算，目前我国DME患者已逾1200万，因DME造成的工作年龄段人群视功能损害已经成为亟待解决的问题。
DME的治疗研究进展
目前，糖尿病黄斑水肿(DME)的具体发生机制尚无确切定论，较为公认的原因是炎症因子和血管内皮生长因子(VEGF)等介导的血-视网膜屏障破坏，引起黄斑区积液，最终导致DME的产生[3]。
既往视网膜激光光凝术(PRP)是DME的经典治疗方案， 近年来由于PRP对患者视功能的影响以及抗-VEGF药物的应用，PRP已逐渐转变为补充、协同治疗手段[4]。 抗-VEGF治疗由于其改善视功能、缓解糖尿病性视网膜病变并发症的优势，当前已转变为DME的一线治疗方案[5]， 然而也有相关针对DME患者的长期研究表明；部分DME患者存在抗-VEGF治疗后病情反复或者无应答现象[6-8]。由于抗-VEGF疗法需要多次眼内注射，患者眼内感染风险大，且持续治疗的经济压力重。随着近年对DME发生过程的研究深入，炎症因素已被证实是导致DME的发生和发展的关键因素之一。
糖皮质激素类药物可通过抑制白细胞淤滞、减少炎症介质释放、增强血管紧密连接、降低VEGF表达等机制有效减轻炎症反应[9]，改善DME患者视功能和黄斑水肿，而逐渐受到重视，是某些特定条件下DME患者的首选治疗方案[10]。 此前，曲安奈德已用于DME的临床治疗，但由于其升高眼压、加重白内障以及药物在玻璃体内的半衰期短等问题，而被当做DME的补充治疗方式。
随着疾病研究的深入和药物缓释技术的发展， 以Ozurdex(Allergan公司)为代表的新型地塞米松玻璃体腔内植入剂(DEX)投入临床应用系解决过往激素类药物眼内降解和半衰期短的问题。 作为最佳的医学学术合伙人，为探究地塞米松玻璃体腔内植入剂对DME患者的有效性和安全性，小灵立刻在EviMed平台( http://www. evimed.com )中循证寻找答案。
DEX治疗DME的相关研究
1有效性方面
Giudice等曾对接受Ozurdex治疗的早期DME患者进行过研究，结果发现Ozurdex在植入后3h内患者黄斑中心凹厚度(CMT)的最大降幅已达30%以上，并在植入后3d内可达到60%以上；而最佳矫正视力(BCVA)改善的速度相对较慢，但在治疗后7天也可出现显著改善；即结果表明 Ozurdex治疗DME患者有明显疗效。 Danis RP[20]等、Maturi RK[21]等在对Ozurdex治疗DME患者进行的Ⅲ期临床试验结果显示， Ozurdex治疗组DME患者的BCVA和CMT改善更为显著，并且大大减缓了DR的进展，使DR相邻两分期的病程推迟了约12个月[11-12]。 此外，MEAD研究的一个亚组分析显示，Ozurdex(0.7mg)有效地改善了既往接受治疗(如激光、抗-VEGF、TA或其组合)的患者的BCVA和黄斑区解剖形态，且安全性在总体研究人群中表现良好， 展现出Ozurdex对过往接受其他治疗的DME患者也显示出明显疗效[13]。
临床上常依据光学相干断层扫描(OCT)的黄斑形态对糖尿病黄斑水肿(DME)进行分型治疗和研究[15]。丁浩轩等[14]曾对DME患者进行OCT分型治疗，观察不同OCT分型的DME患者进行地塞米松玻璃体腔内植入剂(DEX)治疗是否存在疗效差异，同时对DEX治疗DME的疗效和安全性加以验证。其选取就诊于本院，经扫描激光检眼镜检查、OCT、荧光素血管造影确诊的DME患者35例(35眼)并根据分为三组。
结果显示，在术后随访期内，三组患者最佳矫正视力(BCVA)均有改善，且最佳BCVA出现在术后第2个月时，之后出现下降；术后三组患者黄斑中心凹厚度(CMT)均有下降，在各随访点CMT差异明显(P<0.001)，而组间差异不明显(P>0.05),随访CMT最低值为第2个月时，之后开始反弹；.所有患者术后眼压(IOP)均有不同程度上升，峰值出现在第2个月时，之后开始降低(P<0.001)，组间差异不明显(P>0.05)。在随访期内，未发现明显白内障加重的患者或其他与治疗相关的严重不良事件。所有IOP升高患者经局部用药后均得到控制，无需接受激光或手术治疗。 数据结果表明，地塞米松玻璃体内植入剂可安全有效地改善不同OCT分型的DME患者视功能和黄斑区视网膜形态，且对于DME患者尽早治疗视力恢复获益更多，在治疗前通过OCT分型指导患者选择合适的治疗方案非常重要。
当前地塞米松玻璃体腔内植入剂更多以DME患者的补充治疗手段存在，相比传统的抗-VEGF治疗，地塞米松玻璃体腔内植入剂在持续疗效上或有更好的表现。 Mehta[15]等进行的多中心研究发现，DEX和贝伐单抗在注射后的2年还能使黄斑水肿性渗出显著消退，但两种药物之间差异不明显。但该研究后期研究结果显示DEX具有更好的持续疗效：Ozurdex组患者的平均再治疗间隔是贝伐单抗组患者的两倍多[16]。Khan[17]等人的Meta分析结果显示，多次抗-VEGF治疗无效的DME患者在改用Ozurdex治疗后的第6个月，平均最佳矫正视力(BCVA)获益达20个字母。
2.安全性方面
Boyer DS等指出 Ozurdex植入后的不良反应主要是眼压升高和白内障加重[18]。 He[19]等的Meta分析结果也显示，虽然Ozurdex比抗-VEGF治疗有更多解剖学上的获益，但患者的BCVA提高却相差不明显，作者认为DME患者解剖获益与BCVA提高不匹配可能与白内障的发展有关；虽然Ozurdex和抗-VEGF治疗不良事件发生率无明显差异，但Ozurdex治疗组患者的白内障和高眼压发生风险更大。 关于眼压升高的不良反应，Ozurdex的Ⅲ期临床试验结果有所不同，Ozurdex导致的高眼压是暂时的，停药后可逐渐恢复，且没有发现因为重复植入Ozurdex而产生的累积效应，安全性更高[20-21] 。关于白内障发生风险，Mever[22]等的研究则表明，延长随访时限或是重复注射，糖皮质激素引起的白内障发生率明显上升。
由于单一试验随访时间较短，纳入的样本量较少，同时纳入的患者经过严格筛选，因此存在相对的局限性。后续试验还需进一步扩大样本量，延长随访时间，对Ozurdex的安全性问题加以验证，以期使研究结果更具临床参考意义。
总而言之，以Ozurdex为代表的新型地塞米松玻璃体腔内植入剂一种有效的DME治疗手段，特别是对于持续性DME或抗-VEGF无反应者以及抗-VEGF可能被禁忌的患者而言，地塞米松玻璃体腔内植入剂为其开辟了新的治疗选择。
然而，地塞米松玻璃体腔内植入剂能否作为治疗DME的首选一线治疗方法，需要更多的证据及更长的随访时间来证明，临床上应用时应该密切关注并发症的发生。
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参考文献：
[1].International Diabetes Federation.IDF Diabetes Atlas-9thedition2019[EB/OL]. http://www. diabetesatlas.org .
[2].我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南(2014年)[J].中华眼科杂志,2014,50(11):851-865.
[3]Das, Arup. Re: Das et al.: Diabetic macular edema: pathophysiology and novel therapeutic targets (Ophthalmology 2015;122:1375-94) Reply[J]. Ophthalmology,2016,123(4).
[4] Schmidt-Erfurth U,Garcia-Arumi JBandello Fet al.Guidelines for theManagement of Diabetic Macular Edema by the European Societyof Retina Specialists(EURETINA). Ophthalmologic2017237(4):185-222.
[5] Wong T Y Sun J,Kawasaki Ret al.Guidelines on Diabetic Eye Care: The International Council of Ophthalmology Recommendations for Screening,Follow up,Referral, and Treatment Based on Resource SettingsOphthalmology2018125(10): 1608-1622.
[6] Dugel PU,Campbell JHKiss Set al.ASSOCIATION BETWEEN EARLY ANATOMIC RESPONSE TO ANTI-VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR THERAPY AND LONG TERM OUTCOMEIN DIABETIC MACULAR EDEMA: An Independent Analysis of Protocoli Study DataRetina.2019,39(1): 88-97.
[7] GonzalezVHCampbell JHolekamp NMet al.EarlyandLong-Tem Responses to Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Therapy in Diabetic Macular Edema Analysis of Protocol I http:// Data.Am JOphthalmol016172:72-79
[8] Tan GSCheung N,Rafael Simó,et al.Diabetic macular oedema.The Lancet Diabetes &Endocrinology20175(2):143-155.
[9]Imai SOtsukaTNaito A,et al.Triamcinolone acetonide suppresses inflammation and facilitates vascular barrier function in human retinalmicrovascular endothelial cells.Current Neurovascular Research201714(3): 232-241.
[10]卢颖毅,戴虹.从最新的指南看糖尿病黄斑水肿的治疗策略和方案.中华实验眼科杂志,201836(6): 401-403.
[11]Rosenblatt A,Udaondo P,Cunha-Vaz Jet al; ARTES Study Group. A Collaborative Retrospective Study on the Efficacyand SafetyofIntravitreal Dexamethasone Implant (Ozurdex) in Patients with Diabetic Macular Edema:The European DME Registry StudyOphthalmology2020127(3):377-393.
[12]Daruich A,Matet A,Moulin Aet al.Mechanisms ofmacular edema: Beyond the surface.Prog Retin Eye Res201863:20-68.
[13]Kaya M, Kaya D,Idiman E,et al.A Novel Biomarker in Diabetic Macular Edema with Serous Retinal Detachment:Serum Chitinase-3-Like Protein l. Ophthalmologica2019241(2): 90-97.
[14]丁浩轩. 地塞米松植入剂对不同OCT分型糖尿病黄斑水肿疗效观察[D].延边大学,2021.DOI:10.27439/d.cnki.gybdu.2021.000506.
[15]Mehta HFraser-Bell SYeung A,et al.Efficacyof dexamethasone versus bevacizumab on regression of hard exudates in diabetic maculopathy data from the BEVORDEXrandomised clinical trial.BrJOphthalmol2016100(7:1000-1004.
[16]Mehta HFraser-Bell SNguyen Vet al.The Interval between Treatments of Bevacizumab and Dexamethasone Implants for Diabetic Macular Edema Increased over Time in the BEVORDEX Trial.Ophthalmol Retina20182(3)231-234.
[17]Khan Z,Kuriakose RK,Khan Met al.Efficacy of the Intravitreal Sustained Release Dexamethasone Implant for Diabetic Macular Edema Refractoryto Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Therapy:Meta-Analysis and Clinical Implications.Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina201748(2:160-166.
[18]Boyer DS, Yoon YH,Belfort R Jret al.Three-yearrandomizedsham-controlled trial ofdexamethasone intravitreal implant in patients with diabetic macular edema Ophthalmology2014121(10): 1904-1914.
[19]He YRen XJ,Hu BJ,et al.Ameta-analysis of the effect of a dexamethasone intravitreal implant versus intravitreal anti-vascular endothelial growth factor treatment for diabetic macular edema.BMC Ophthalmol201818(1)121.
[20]Danis RPSadda SLi XYet al.Anatomical effects of dexamethasone intravitreal implant in diabetic macular oedema: a pooled analysis of3-year phase III trials.B1 JOphthalmol2016100(6):796-801.
[21]Maturi RK,Pollack A,Uy HS et alOzurdexMEAD Study Group.Intraoculal Pressure In Patients With Diabetic Macular Edema Treated With Dexamethasone Intravitreal Implant In The 3-Year Mead StudyRetina201636(6):1143-1152.
[22]Meyer LM,Schönfeld CL. Secondary glaucoma after intravitreal dexamethasone 0.7 mg implant in patients with retinal vein occlusion:a one-year follow-up.J Ocul Pharmacol Ther201329(6):560-565.
本篇作者 | 小灵
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