早产儿视网膜病变玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子药物治疗的专家共识

摘 要

随着早产儿视网膜病变（ROP）发病机制的深入认识以及新药的不断研发，玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（VEGF）药物逐步成为治疗ROP的重要手段。因此规范ROP玻璃体腔药物注射操作，使患儿获得安全且有效的治疗具有重要意义。为此海峡两岸医药卫生交流协会眼科专业委员会小儿视网膜学组根据目前我国ROP诊治的实际情况，针对玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗ROP的适应证与禁忌症、注射要求、操作注意事项及治疗后注意事项等，经过认真、全面及充分的讨论，并经中华医学会眼科学分会眼底病学组审核修改形成专家共识意见，以供眼科医师在临床工作中参考使用。

正 文

早产儿视网膜病变（ROP）是发生于早产儿及低出生体重儿的视网膜血管增生性疾病，是当前我国婴幼儿致盲的重要原因之一[1-3]。抗血管内皮生长因子（VEGF）药物问世前，视网膜激光光凝和冷冻治疗是ROP的主要治疗手段。然而，凝固治疗会对患儿视网膜造成永久性破坏，并且存在发生远期视野缺损、高度近视等并发症的风险[4]。因此，寻找疗效佳且创伤小的治疗方法一直是ROP治疗关注的热点。ROP主要的病理过程是缺氧诱导的视网膜新生血管形成，VEGF在病变过程中起着至关重要的作用。近年来国内外的临床研究发现，玻璃体腔注射抗VEGF药物在治疗ROP方面，具有与视网膜激光光凝治疗相似的疗效，又避免了视网膜凝固瘢痕造成的永久性损害[5-13]。目前玻璃体腔注射抗VEGF药物已成为ROP治疗的重要手段。

但抗VEGF药物治疗是一把双刃剑。研究表明，玻璃体腔注射抗VEGF药物后视网膜细胞可通过上调转化生长因子（TGF）β2、结缔组织生长因子（CTGF）等细胞因子的表达加速纤维血管膜的形成[14]。因此患者接受玻璃体腔注射抗VEGF药物后，有加重纤维增生进而加速发生牵引性视网膜脱离的风险。在临床上也观察到个别已有局限增生膜形成的患者在接受抗VEGF药物治疗后，病变出现环状纤维增生膜，病情迅速进展至4b期甚至是5期ROP[15-16]。因此玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗ROP必须严格把握注射指征，注药后进行密切随访，严禁将玻璃体腔注药作为ROP的预防性治疗。为了临床能够规范安全地开展ROP玻璃体腔注药治疗，海峡两岸医药卫生交流协会眼科专业委员会小儿视网膜学组全体委员经过认真、全面及充分的讨论，中华医学会眼科学分会眼底病学组对其进行了审核修改，对ROP的玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗达成以下共识性意见，供临床工作中参考使用。

1 ROP相关术语和治疗适应证相关分型

ROP的术语采用ROP国际分类第3版[17]，并参考中华医学会眼科学分会眼底病学组2004年起草，卫生部下发的《早产儿治疗用氧和视网膜病变防治指南》和《中国早产儿视网膜病变筛查指南（2014年）》[1]中分期和分区的描述[18]。本共识建议采纳2003年国际ROP合作组根据ROP的早期治疗临床试验（ETROP）提出的ROP治疗适应证的修改方案[4,19]，将原有的阈值期和阈值前期修改为Type 1型和Type 2型。

Type 1型包括：（1）Ⅰ区1期伴附加病变（Ⅰ区1+，附加病变“+”指后极部至少2个象限出现视网膜血管纡曲、扩张），Ⅰ区2期伴附加病变（Ⅰ区2+），Ⅰ区3期伴附加病变（Ⅰ区3+）以及Ⅰ区3期不合并附加病变（Ⅰ区3）；（2）Ⅱ区2期或3期伴附加病变（Ⅱ区2+/3+）；（3）急进型ROP（A-ROP）。Type 2型包括Ⅰ区1期、Ⅰ区2期以及Ⅱ区3期。

ETROP研究修改了冷冻治疗ROP的适应证，增加了前附加病变，并增加了Type 1型和Type 2型的术语。Type 1型确定为治疗适应证，Type 2型需要继续临床观察，当时的治疗手段是视网膜激光光凝和冷冻[4,19]。使用Type 1型和Type 2型这一分型有利于适应证的掌握。

2 ROP玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗适应证和禁忌症

适应证：体重1500 g以下的Type 1 型ROP：Ⅰ区1+、2+、3+和3期病变，Ⅱ区2+/3+，以及A-ROP，均推荐抗VEGF药物治疗。

禁忌症：（1）已合并早期纤维增生和玻璃体腔积血的患儿，注射雷珠单抗后可能发生环形纤维增生[15-16,20]。贝伐单抗可通过上调TGFβ、CTGF和重组人睫状节神经营养因子等促进增生型糖尿病视网膜病变纤维膜上的纤维增生[14]。因此不推荐雷珠单抗、贝伐单抗用于治疗ROP 4期和5期病变[14]。除非想尽快降低患眼血管活动性，以便手术干预[10]。（2）急性结膜炎或其他眼表感染性疾病患儿以及新生儿泪囊炎，要积极控制感染，感染控制后方可进行。（3）前房变浅和瞳孔后粘连常预示已发生4期或5期病变，如需抗VEGF药物治疗，进针部位和方向有严格要求，建议转小儿视网膜诊治中心处理。

3 ROP抗VEGF药物的选择

3.1 贝伐单抗

贝伐单抗是一个全长重组的单克隆抗体，与VEGF的所有亚型结合。其被研发用来抑制肿瘤中病理性血管形成和肿瘤生长，并被美国食品与药品监督管理局和欧洲药品管理局批准用于静脉注射治疗转移性结直肠癌和其他类型的肿瘤。从2005年起，很多非对照的和回顾性的病例系列研究显示，贝伐单抗在治疗新生血管性老年性黄斑变性中具有良好效果[21-22]。贝伐单抗是最早用于治疗ROP的抗VEGF药物，2011年贝伐单抗单一治疗和激光对照的前瞻性随机多中心研究纳入了150例ROP 3+患儿300只眼进行研究，以0.625 mg/0.025 ml的剂量行玻璃体腔注射，观察期54周，证明了贝伐单抗治疗ROP Ⅰ区病变较激光治疗优势显著，但对于ROP Ⅱ区病变的治疗，两者疗效无显著差异，由于样本量局限该研究未能评价其安全性[5]。

3.2 雷珠单抗

雷珠单抗是一个重组的，人源化的与VEGF-A具有高度亲和性的单克隆抗体Fab片段。雷珠单抗与所有亚型的VEGF结合并使其失活。雷珠单抗对比激光治疗的前瞻性随机分层的多中心研究于2019年发布，适应证包括1500 g以下Ⅰ区1+、2+、3+和3期病变以及2区3+，不包括Ⅱ区2+。225例患儿随机分入0.2 mg雷珠单抗治疗组、0.1 mg雷珠单抗治疗组和激光治疗组，结果显示，0.2 mg雷珠单抗治疗ROP对比0.1 mg雷珠单抗和激光治疗，发生不利眼部结果者更少[6]。依据国内现有雷珠单抗剂型，建议治疗ROP 的剂量是0.25 mg/0.025 ml。

3.3 融合蛋白类

融合蛋白类是一种VEGF受体与人免疫球蛋白Fc段基因重组的融合蛋白，竞争性抑制VEGF与受体结合并阻止VEGF家族受体的激活，从而抑制血管内皮细胞增生和血管新生。该类药物包括阿柏西普和康柏西普。2015年国外有研究报道，阿柏西普1 mg/0.025ml治疗高危阈值前1型ROP安全有效[23]。2019年有学者对阿柏西普和雷珠单抗治疗ROP的疗效进行比较，结果显示尽管两种抗VEGF药物均能有效治疗ROP，但阿柏西普组的复发率更低（13.9% vs. 48.1%，P＜0.001），复发间隔时间更长[（8.2±0.92）周vs. （14.2±1.00）周，P＜0.001][24]。2017年我国学者报道康柏西普0.25 mg治疗A-ROP，患儿治疗效果良好，避免了周边视网膜的结构破坏[8]。2018年一项研究证实，康柏西普0.15 mg/0.015 ml治疗ROP 2+/3+有效[25]。2020年该团队在此基础上进一步对283只眼使用康柏西普和916只眼使用雷珠单抗进行对比研究，发现与雷珠单抗对比，康柏西普患者复发率更低，其中A-ROP和Ⅰ区ROP的复发间隔时间长（P＜0.001）[26]。

4 视网膜激光光凝的补充治疗

对已行抗VEGF药物治疗后仍有未退行的视网膜新生血管可在视网膜新生血管临近的视网膜无血管区进行局部激光光凝治疗。激光光凝和冷冻治疗对消退视网膜新生血管的作用是确定的，但是大面积的激光光凝和冷冻治疗制造的视网膜瘢痕可加重视野的损伤。经抗VEGF药物治疗后，若残存的视网膜无血管区范围有限，可以采用激光光凝补充治疗。

5 注射人员、机构及场地要求

ROP的眼内注药属于精细操作，应由有经验的眼科医师操作，实施ROP玻璃体腔注药治疗的人员必须是获得《医师执业证书》且执业范围为眼科的主治医师及以上专业技术职称，并有4年以上ROP筛查临床诊疗工作经验，具备玻璃体腔注药的基础知识，并接受过学组组织的婴幼儿玻璃体腔注药治疗相关培训。

开展机构应为能够开展ROP诊断与治疗的综合医院眼科或眼科专科医院。机构需具备内眼手术室，手术室设置应符合卫医政发[2009]90号要求，达到Ⅰ级特别洁净手术室标准。开展机构需要具备针对早产儿全身意外情况实施急救的能力，以应对注药过程中可能出现的危及生命的情况。

6 治疗前告知

ROP玻璃体腔注药治疗前应对患儿全身情况以及可能发生的意外情况进行评估。应告知患儿监护人玻璃体腔注药治疗的目的、治疗过程、可能发生的意外及防范、注射相关药物的时效、副作用、注射并发症、随诊及治疗后注意事项并签署治疗知情同意书。

7 抗VEGF药物治疗的操作注意事项

（1） 手术结膜囊清洁操作同《我国视网膜病玻璃体腔注药术质量控制标准》[27]中眼内注药治疗。推荐用蘸有聚维酮碘的棉签轻轻移位并压迫注射部位的结膜10～15 s，进针部位不同于成年人，建议在角膜缘后0.75～1.00 mm避开结膜血管的部位，针头型号推荐为30 G，因患儿眼球小，针头刺入2～3 mm即可，以免扎伤对侧视网膜；进针方向以针头平行眼轴刺入巩膜为佳，此方向进针可避免损伤晶状体（图1A），勿将针头朝向视轴中心刺入巩膜，此进针角度由于过于倾斜容易损伤晶状体（图1B）。（2）建议在麻醉科的配合下进行，麻醉方式确保患儿头部不动，眼部无痛觉最佳。如医者操作熟练，可在表面麻醉下完成。（3）围手术期应接受新生儿重症监护病房管理。

图1　玻璃体腔注药示意图。1A示玻璃体腔注药正确操作。进针方向平行眼轴刺入巩膜，可避免损伤晶状体。1B示玻璃体腔注药错误操作。进针方向朝向视轴中心刺入巩膜时，由于进针角度过于倾斜容易损伤晶状体

8 抗VEGF药物治疗后注意事项

（1）首次眼底检查可在治疗后3～7 d进行，观察“+”现象是否改善。（2）如病变再活化可重复眼内注射，但以不超过3次为宜，补充激光光凝治疗是明智的选择。（3）高度重视注射后感染发生的可能。国内已有数例注药后发生眼内炎的报道。注药后给予患儿抗生素眼液滴眼，3～4次/d，共3～7 d。建议注药后1～3 d进行眼前节检查。治疗后需告知监护人，若患儿注射眼出现眼红、流泪或者患儿烦躁和哭吵不止等应立即前往眼科复诊。推荐安排专用电话，方便患儿家属进行咨询。若发现眼内炎要立即转诊至就近的视网膜诊治中心处理并上报医院感控部门。