【先秦时期】    据史料记载，今茂南地域远在秦汉朝代前，已有先民生息繁衍。

【秦至南北朝时期】    茂南这片土地， 秦代属于南海郡地。西汉时，设立高凉县， 属于合浦郡高凉县地。东汉时分合浦郡置高凉郡，属于高凉郡地。三国时属吴国高凉郡高凉县地。东晋时属高凉郡地。西晋至东晋， 当时这高凉地域出现一位名医潘茂名。南北朝时期，梁中大通元年（529）置高州，陈朝置高州高凉郡，又置高州南巴郡，今茂南属南巴郡地。

【隋、唐、五代十国时期】    隋朝将州郡县三级改为州县二级。隋文帝时，因民众广为传扬潘茂名的业绩， 于开皇十八年（598）新设置茂名县，今茂南属高凉郡（高州）茂名县地。南北朝、隋朝时， 今茂南一带地方也是冼夫人主要活动地。唐贞观八年（634）将南宕州更名潘州，州治所在茂名，领茂名、潘水、南巴 3 县，今茂南属潘水县地（部分属南巴县）。五代十国时期， 后梁开平元年（907），茂名县更名越裳县， 龙德三年（923）复名茂名县。

【宋、元、明、清时期】    北宋开宝五年（972），废潘州，潘水、南巴 2 县并入茂名县，今茂南属茂名县地，后略有变动。熙宁四年（1071），并窦州入高州，领茂名、电白、信宜 3 县，属广南西路，今茂南属高州茂名县地。元至元十七年（1280）高州改名为高州路安抚司，大德八年（1304）高州路治所由电白县（今长坡）迁茂名县（今高州城）。明洪武元年（1368），高州路改高州府。洪武十四年（1381），高州府领茂名、电白、信宜和化州原辖县吴川、廉江。清顺治四年（1647）高州府属于高雷阳道，领化州和茂名、电白、信宜、吴川、廉江 1 州 5 县，府治在茂名县高州城。明清两朝，今茂南属茂名县地。

【民国时期】    中华民国时期，撤高州府，1936 年省设置的省第七区领辖 8 县 1 局的机构常驻茂名县城（1947 年改为省第八区辖 7 县 1 局），今茂南区属茂名县南部的二区、五区和后改的乡（镇）。

【中华人民共和国时期】    中华人民共和国成立后，茂名县先后属南路专区、高雷专区、粤西行政区、湛江专区，今茂南属这地区的茂名县地。1958 年 8月 26 日国务院批准成立茂名工矿区市，1959 年5月9 日成立茂名市，茂名县南部的公馆、袂花、金塘、新坡、高山、鳌头、镇盛、山阁等镇先后划归茂名市，茂名县改名高州县。1983 年实行市管县体制，1985 年4月18日，茂南区（县级区）成立，属茂名市辖区，管辖原茂名市城区和郊区8个镇，原城区和郊区的两个办公室撤销。2017 年 9 月 28 日，茂名市电白区羊角镇划归茂南区管辖。