3. 讨论

本研究利用大脑发育常模计算海马发育偏倚分数，发现精神分裂症、双相障碍及重性抑郁障碍患者的海马发育偏倚分数均低于健康对照，且精神分裂症患者的海马发育偏离正常发育轨迹最严重。年龄对海马发育偏倚分数的调节作用显示低年龄段患者海马发育偏倚分数低于健康对照组，高年龄段患者海马发育偏倚分数高于健康对照组。相关性分析显示男性精神分裂症患者的右侧海马发育偏倚分数与空间工作记忆搜索间错误数成正相关。本研究首次同时在三种重性精神疾病中以神经发育的角度探讨了海马异常及其与认知的相关性。

重性精神障碍患者在本研究中均表现出海马发育显著偏离正常轨迹，提示重性精神疾病可能共享神经发育异常的遗传背景或表征，比如CONSORTIUM发现精神分裂症与双相障碍和重性抑郁障碍有中到高度的遗传相关性 ^{[ 34 ]} ，REAY团队揭示多个与精神分裂症相关的基因与双相障碍、重性抑郁障碍共享 ^{[ 35 ]} ，研究发现上述三种疾病都存在外周神经生长营养因子的减少和谷氨酸神经传递异常等 ^{[ 36 - 37 ]} 。此外，不同重性精神疾病海马偏倚程度不尽相同提示不同疾病神经异常发育通路及程度有所差异，精神分裂症患者的海马发育偏差最严重，与既往精神分裂症患者海马体积下降比双相障碍和重性抑郁障碍更严重的研究结果一致 ^{[ 8 - 10 , 12 ]} 。与海马发育偏倚分数类似，脑龄差（大脑预测年龄与真实年龄的差值）可作为衡量大脑发育偏差的生物标记物 ^{[ 38 ]} 。多项研究表明，精神分裂症患者脑龄差明显大于双相障碍和抑郁患者 ^{[ 39 - 40 ]} 。值得注意的是，首发未用药精神分裂症患者的未服药状态也可能是导致海马发育偏差更大的因素之一 ^{[ 8 ]} 。既往研究发现抗精神病药物可以逆转精神分裂症发病早期即存在的海马体积下降 ^{[ 41 ]} ，提示海马发育偏移分数可以作为潜在的药物治疗预后预测指标。

调节作用分析显示不同年龄的重性精神障碍患者海马发育偏倚存在差异。低年龄患者海马发育偏倚分数低于健康对照，提示青年患者的海马可能存在发育迟滞，中间年龄段患者海马发育偏倚不明显，而高年龄患者海马发育偏倚分数高于健康对照，提示中老年患者海马可能存在提前老化。另外，由DIMA等 ^{[ 21 ]} 对海马体积发育的研究可知，海马体积发育在20～30岁之间达到顶峰，之后海马体积发育转为稳定期，直到60岁左右开始出现体积萎缩。本研究中年龄调节效应的低年龄分界点（25.83～28.56岁）与DIMA的研究一致，笔者猜测该年龄阶段海马发育出现转折，由快速发育阶段过渡为稳定发育阶段。建议未来海马结构或发育研究可以分年龄段比较。

偏相关分析结果显示海马发育偏倚分数越小，空间工作记忆搜索间错误次数越少，认知功能越好。而由海马发育偏倚分数计算公式可知，海马发育偏倚分数越小，海马受损越严重。存储假说认为，大脑存在抵御因脑部结构变化而衍生的脑部疾病的韧性和恢复力 ^{[ 42 ]} 。据报道，大脑连接程度的增加可减弱大脑损伤与认知之间的负相关强度，损伤程度高但连通性强的个体认知能力正常 ^{[ 43 ]} 。因此本研究中的结果可能由大脑的代偿能力所致。

本研究也存在一些缺陷：研究纳入双相障碍患者并非未用药患者，不能排除情绪稳定剂及抗抑郁药物治疗对大脑结构的影响，可能造成结果偏倚。未来的大脑发育研究应纳入未用药患者以验证本研究结果。另外，被试年龄范围局限在7～55岁且高年龄段参与者样本量较小。年龄调节作用结果显示高年龄阶段不同疾病组显著分界点差别较大，猜想可能与高年龄段样本量不足有关。需要更大年龄范围及更均匀年龄分布的患者群体去探索年龄对海马发育偏倚分数的调节作用。除此之外，本研究没有收集吸烟情况，但研究发现尼古丁可以诱导海马神经发生的减少 ^{[ 44 ]} ，吸烟史可能成为本研究的一个潜在混杂因素。

本研究结果提示精神分裂症、双相障碍及重性抑郁障碍患者均存在海马发育偏倚，其中精神分裂症患者偏倚最重。患者在不同年龄阶段表现不同的海马发育偏倚模式。通过大脑发育常模，使用海马发育偏倚分数对大脑结构进行研究能为探索重性精神疾病神经病理基础提供全新的视角。

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利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

Funding Statement

国家自然科学基金（No. 81920108018）资助

References