孤独症谱系障碍儿童的血清胰岛素样生长因子-1和胰岛素样生长因子结合蛋白-3水平研究

Serum levels of insulin-like growth factor-1 and insulin-like growth factor binding protein-3 in children with autism spectrum disorder

李正 , ^{^{肖贵元

,
^{何春燕

,
^{刘霞

,
^{樊欣

,
^{赵妍

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王念蓉}}}}}}}

李正

重庆市妇幼保健院儿童保健部, 400021

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王念蓉

重庆市妇幼保健院儿童保健部, 重庆市妇幼保健院儿童保健部, 400021

Corresponding author.

王念蓉 ，女，主任医师。Email： moc.361@3002rnw 。

\bar{x} \pm s

）表示，组间比较采用两样本 t 检验；非正态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）［ M （ P ₂₅ ， P ₇₅ ）］表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验。计数资料以例数和百分率（%）表示，组间比较采用卡方检验。使用偏相关分析法（控制年龄和性别2个变量）评估血清IGF-1、IGFBP-3水平与ABC、CARS量表评分的关系。以 P <0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 基本情况

ASD组共150名儿童，轻-中度ASD占59.3%（89/150），重度ASD占40.7%（61/150）；对照组165 名儿童。所有儿童均为汉族。两组在性别、是否足月、出生方式、出生体重、年龄、体重、身高、头围的比较差异均无统计学意义（ P >0.05），见表1 。

表1

ASD组和对照组儿童的基础情况

项目	对照组 ( n =165)	ASD组 ( n =150)	/ t 值	P 值
性别 (男/女, 例)	124/41	113/37	0.000	0.970
是否足月 (早产/足月, 例)	9/156	10/140	0.203	0.652
出生方式 (顺产/剖宫产, 例)	77/88	75/75	0.353	0.554
出生体重 ( $\bar{x} \pm s$ , kg)	3.2±0.8	3.3±0.7	0.343	0.731
年龄 ( $\bar{x} \pm s$ , 月)	50±20	48±16	1.061	0.293
体重 ( $\bar{x} \pm s$ , kg)	17±4	17±4	1.272	0.214
身高 ( $\bar{x} \pm s$ , cm)	105±10	103±10	1.763	0.081
头围 ( $\bar{x} \pm s$ , cm)	50.3±1.6	50.2±1.8	0.422	0.683

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注：［ASD］孤独症谱系障碍。

2.2. ASD组和对照组血清IGF-1和IGFBP-3水平的比较

ASD组儿童血清IGF-1低于对照组儿童（ P <0.05），两组儿童血清IGFBP-3水平比较差异无统计学意义（ P >0.05），见表2 。

表2

ASD组和对照组血清IGF-1和IGFBP-3水平

组别	例数	IGF-1 [ M ( P ₂₅ , P ₇₅ ), ng/mL]	IGFBP-3 （ $\bar{x} \pm s$ , μg/mL）
对照组	165	113(90, 152)	3.7±0.8
ASD组	150	106(80, 139)	3.6±0.9
Z / t 值		-2.302	1.612
P 值		0.021	0.108

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注：［ASD］孤独症谱系障碍；［IGF-1］胰岛素样生长因子-1；［IGFBP-3］胰岛素样生长因子结合蛋白-3。

2.3. 不同程度ASD儿童血清IGF-1和IGFBP-3水平的比较

重度ASD儿童血清IGF-1、IGFBP-3水平低于轻-中度ASD儿童（ P <0.05），见表3 。

表3

轻-中度和重度ASD儿童血清IGF-1和IGFBP-3水平

组别	例数	IGF-1 [ M ( P ₂₅ , P ₇₅ ), ng/mL]	IGFBP-3 （ $\bar{x} \pm s$ , μg/mL）
轻-中度ASD组	89	117(92, 152)	3.9±0.8
重度ASD组	61	82(58, 114)	3.1±0.8
Z / t 值		-4.398	5.223
P 值		<0.001	<0.001

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注：［ASD］孤独症谱系障碍；［IGF-1］胰岛素样生长因子-1；［IGFBP-3］胰岛素样生长因子结合蛋白-3。

2.4. 不同年龄段ASD组与对照组的血清IGF-1和IGFBP-3水平的比较

按年龄分组后进行比较，发现在2~3岁年龄段中，ASD组血清IGF-1低于对照组（ P <0.05），其余年龄段两组间差异无统计学意义（ P >0.05）。IGFBP-3水平在所有年龄段中，ASD组和对照组间比较差异均无统计学意义（ P >0.05）。见表4 。

表4

不同年龄段ASD组与对照组的血清IGF-1和IGFBP-3水平

年龄 (岁)	IGF-1 [ M ( P ₂₅ , P ₇₅ ), ng/mL]				IGFBP-3 ( $\bar{x} \pm s$ , μg/mL)
年龄 (岁)	对照组	ASD组	P 值	对照组	ASD组	P 值
2~	103(77, 125)	83(58, 110)	-2.255	0.024	3.4±0.6	3.2±1.1	0.967	0.344
>3~	104(84, 131)	98(98, 139)	-0.402	0.687	3.6±0.7	3.6±0.8	0.205	0.839
>4~	137(95, 160)	122(104, 169)	-0.114	0.909	3.8±0.7	3.8±0.7	0.363	0.703
>5~	144(116, 191)	121(93, 158)	-1.871	0.059	4.2±0.8	3.8±0.8	1.861	0.069
>6~7	215(137, 308)	145(109, 299)	-0.270	0.310	4.1±0.7	4.2±1.1	0.166	0.897

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注：［ASD］孤独症谱系障碍；［IGF-1］胰岛素样生长因子-1；［IGFBP-3］胰岛素样生长因子结合蛋白-3。

2.5. 不同性别ASD组与对照组的血清IGF-1和IGFBP-3水平

ASD组和对照组男童血清IGF-1水平低于女童（ P <0.05），两组不同性别间IGFBP-3水平差异无统计学意义（ P >0.05），见表5 。

表5

不同性别ASD组与对照组的血清IGF-1和IGFBP-3水平

项目	对照组 ( n =165)				ASD组 ( n =150)
项目	男 ( n =124)	女 ( n =41)	Z / t值 P 值	男 ( n =113)	女 ( n =37)	Z / t值 P 值
IGF-1 [ M ( P ₂₅ , P ₇₅ ), ng/mL]	110(88, 143)	133(104, 166)	-1.976	0.048	101(79, 128)	121(97, 152)	-2.343	0.019
IGFBP-3 ( $\bar{x} \pm s$ , μg/mL）	3.7±0.8	3.7±0.7	0.153	0.928	3.5±0.9	3.8±1.0	1.624	0.126

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注：［ASD］孤独症谱系障碍；［IGF-1］胰岛素样生长因子-1；［IGFBP-3］胰岛素样生长因子结合蛋白-3。

2.6. lnIGF-1和血清IGFBP-3水平与ABC和CARS量表得分的相关性

经正态性检验，IGF-1数据为偏态分布，取其自然对数（lnIGF-1）后将其转换为正态分布数据，IGFBP-3数据呈正态分布。控制性别和年龄2个因素后，偏相关分析发现血清IGFBP-3水平与ABC（ r =-0.17， P =0.04）、CARS量表（ r =-0.40， P <0.001）评分均呈负相关。lnIGF-1与CARS量表评分呈负相关（ r =-0.32， P <0.001），与ABC量表评分无相关性（ P =0.26）。见图1 。

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图1

lnIGF-1、血清IGFBP-3水平与ABC、CARS量表评分的相关性［ASD］孤独症谱系障碍；［ABC］孤独症行为量表；［CARS］孤独症评定量表；［lnIGF-1］胰岛素样生长因子-1的自然对数；［IGFBP-3］胰岛素样生长因子结合蛋白-3。

3. 讨论

ASD病因复杂，目前研究认为与导致神经元信号中断的突触功能障碍有关。PI3K/Akt/mTOR通路中的信号分子已被证明在不同的临床亚型ASD中均被破坏，该通路成为ASD研究热点 ^{［

13

］} 。IGF-1与其受体结合可激活PI3K/Akt/mTOR通路，抑制神经细胞异常生长和增殖 ^{［

14

］} 。本研究调查2~7岁ASD儿童血清IGF-1和IGFBP-3水平，采用ABC、CARS量表对ASD儿童核心症状进行评估，发现ASD组儿童血清IGF-1水平低于对照组，2~3岁ASD组儿童血清IGF-1水平低于对照组，血清IGF-1、IGFBP-3水平与ASD儿童核心症状呈负相关。

本研究发现ASD组儿童血清IGF-1水平低于对照组。国外研究却发现ASD组的IGF-1水平高于对照组 ^{［

15

］} ，该研究中47.5% ASD组患儿正在使用药物治疗，85%的病例接受特殊培训，而药物治疗和特教训练都可能会导致血清IGF-1水平增加 ^{［

16

］} 。而本研究招募的研究对象为初诊ASD的患儿，没有接受任何干预治疗，这可能是血清IGF-1水平不一致的原因。在ASD儿童的血液、脑脊液、尿液样本中发现了不同水平的IGF-1，可能与ASD属于高度异质性疾病有关，需要更深入研究其疾病亚型 ^{［

17

］} 。IGFBP-3是一种储存和转运IGF-1的重要分泌蛋白，人体内大约90%的IGF与IGFBP-3结合以防止被降解，从而影响其生物活性，本研究中ASD组和对照组IGFBP-3水平无差异，说明IGF-1和IGFBP-3血清变化并不完全同步，原因可能是由于IGF系统由2个IGF（IGF-1、IGF-2）和6个IGF结合蛋白组成，IGFBP-3既与IGF-1结合，还负责转运IGF-2，且具有其独立的生物学效应 ^{［

18

］} 。

本研究发现重度ASD儿童血清IGF-1和IGFBP-3水平低于轻-中度ASD儿童，提示低水平的IGF-1、IGFBP-3可能会加重ASD儿童的严重程度。IGF-1/PI3K/Akt/mTOR通路广泛存在于神经系统中，该通路在细胞的生长存活、增殖凋亡等过程中发挥重要生物学功能 ^{［

19

］} 。推测IGF-1对PI3K/Akt/mTOR通路的影响，可能通过其他脑源性神经营养因子实现，这一过程呈剂量效应，且由多个神经因子调配控制 ^{［

20

］} 。此外，本研究对ASD儿童血清IGF-1和IGFBP-3水平与核心症状进行相关性分析发现，血清IGFBP-3水平与ABC、CARS量表评分均呈负相关。lnIGF-1与CARS量表评分呈负相关，提示IGF-1和IGFBP-3可能与ASD儿童的核心症状有关，但相关性较弱，此前国外研究也多认为IGF-1水平与基于CARS量表评分的核心症状之间没有相关性 ^{［

4

，

15

］} ，其相关性可能需要进一步的研究。

有文献报道IGF-1和IGFBP-3水平在婴儿期较低，随着年龄增加会在性发育过程中达到高峰，呈现男女童之间血清IGF-1水平差异 ^{［

21

］} ，与本研究结果类似。本研究发现按年龄分组，2~3岁ASD儿童的血清IGF-1水平低于对照组，其余各年龄组无差异。各种产前及新生儿时期不利因素，尤其是围生期暴露于缺氧和酸中毒的环境导致母亲免疫激活，促进白细胞介素6等炎症因子释放，白细胞介素6增加导致发育中胎儿的IGF-1和IGFBP-3供应减少，增加后代ASD发病的风险 ^{［

22

］} 。研究报道低出生体重儿、早产儿的血清IGF-1水平降低，与大脑发育不良、体格生长受限之间有较强的相关性 ^{［

23

］} 。外周循环中IGF-1的增长速率与早产儿纠正年龄为2岁时的发育水平有关 ^{［

24

］} 。而窒息缺氧、低出生体重、早产等正是ASD的高危因素。此外，部分ASD儿童出生后1~3年内出现大脑早期过度生长，临床表现为头围迅速增大，与脑神经突触连接发展、重要神经环路建立的时间相吻合，可能是由于IGF-1等神经营养因子缺乏，导致部分脑区过度生长 ^{［

25

］} 。根据内分泌调节的婴儿-儿童-青少年生长模式学说 ^{［

26

］} ，婴幼儿期生长发育主要与营养状况有关，而学龄前期除营养之外，主要受生长激素控制，在这阶段IGF-1受生长激素影响更大，推测这可能是大年龄段2组间血清IGF-1差异无统计学意义的原因，但需要进一步研究。

本研究尚存在一些局限和不足。研究人群来自单一中心，且属于门诊人群，样本量及代表性有限，需要前瞻性设计的多中心大样本研究来验证本研究的结果；由于版权限制没有使用更权威结构化工具，如自闭症诊断观察量表（Autism Diagnostic Observation Schedule）和自闭症诊断访谈量表修订版（Autism Diagnostic Interview-Revised）。这是国内首次调查ASD儿童血清IGF-1和IGFBP-3水平及与核心症状相关性的研究。本研究发现早期儿童血清IGF-1降低可能与ASD疾病发展相关，血清IGF-1、IGFBP-3水平与ASD儿童核心症状具有一定关联，但需要进一步研究。

基金资助

重庆市妇幼保健院科研项目（2019YJMS09）。

利益冲突声明

所有作者均声明不存在利益冲突关系。

参考文献

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孤独症谱系障碍儿童的血清胰岛素样生长因子-1和胰岛素样生长因子结合蛋白-3水平研究

Serum levels of insulin-like growth factor-1 and insulin-like growth factor binding protein-3 in children with autism spectrum disorder

李 正

肖 贵元

何 春燕

刘 霞

樊 欣

赵 妍

王 念蓉

2. 结果

2.1. 基本情况

表1

2.2. ASD组和对照组血清IGF-1和IGFBP-3水平的比较

表2

2.3. 不同程度ASD儿童血清IGF-1和IGFBP-3水平的比较

表3

2.4. 不同年龄段ASD组与对照组的血清IGF-1和IGFBP-3水平的比较

表4

2.5. 不同性别ASD组与对照组的血清IGF-1和IGFBP-3水平

表5

2.6. lnIGF-1和血清IGFBP-3水平与ABC和CARS量表得分的相关性

3. 讨论

基金资助

利益冲突声明

参 考 文 献

李正

肖贵元

何春燕

刘霞

樊欣

赵妍

王念蓉

参考文献