六合历史悠久，根据考古和地质工作者发掘、考证，距今约一万年前境内就有原始氏族村落。六合古称棠邑，东周灵王元年（前 571 年）见诸史籍，是中国早期建城的城邑之一，系南京市域内最早的行政建置。隋开皇四年（584 年）定名六合。六合在军事上有着重要地位，可襟江控淮、直通冀鲁、屏障南京，历来为兵家必争之地，无论南北纷争，还是东进西击，均是战争的交汇点。因此，地域隶属变迁、政区建置并分随战争变化而变化，随区划调整而调整。春秋战国时期，棠邑的隶属关系先属楚、后属吴，再属越，至公元前334 年复归于楚。秦嬴政二十六年（前221 年）始置棠（堂）邑县，属九江郡。楚汉相争，棠（堂）邑属楚。东汉建武年间属徐州广陵郡。历史上六合县曾隶属过九江、临淮、广陵、淮平、齐、秦等郡，以及扬州府、应天府、江宁府等。

民国元年（ 1912 年），“中华民国”定都南京，六合县属江苏省；1934 年，属省第十行政督察区。抗日战争期间，六合县境内三方（共产党、国民党、汪伪）政权辖区交错，变迁频繁。1948 年，人民解放军进抵六合。同年，六合县隶属皖北行政区滁县专区，1950 年4 月划归泰州专区。1952 年，六合县南部分地区和大厂镇划出县域范围直属南京市领导。

1952 年11 月，泰州专区改为扬州专区，六合属之。1956 年2 月，改属镇江专区，12 月复属扬州专区。1958 年6 月，属南京市管辖，1962 年5 月，复属扬州专区。

1966 年3 月15 日，六合专区成立，辖六合、江浦、仪征、金湖、盱眙5 县，治六合县六城镇。1971 年，六合专区撤销，六合县划归扬州专区。1975 年11 月，属南京市管辖。

2002 年4 月，经国务院批准，六合县与大厂区合并成立南京市六合区，全区辖7 个街道、12 个镇。2017 年，大厂等3 个街道由江北新区统一托管。