接种新型冠状病毒灭活疫苗后感染Delta变异株的新型冠状病毒肺炎患儿临床特征分析

Clinical features of children with coronavirus disease 2019 Delta variant infection after vaccination with inactivated SARS-CoV-2 vaccine

苏杭 , ^{^{张霞

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^{任献青

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^{^{^{闫永彬

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丁樱}}}}}}}}

苏杭

河南中医药大学第一附属医院儿科/河南中医药大学儿科医学院, ，河南 450000

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张霞

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丁樱

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Corresponding author.

任献青 ，男，主任医师。Email： moc.361@327qxneR 。

Ren X-Q ，E-mail： moc.361@327qxneR

\bar{x} \pm s

）表示，两组间比较采用两样本 t 检验；非正态分布计量资料用中位数和四分位数间距［ M （ P ₂₅ ， P ₇₅ ）］表示，两组间比较采用Mann-Whitney U 检验。计数资料以例数和百分率（%）表示，两组间比较采用检验。 P <0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 流行病学资料

11例接种疫苗组患儿中，男5例（45%），女6例（55%），31例未接种疫苗组患儿中，男13例（42%），女18例（58%），两组性别构成比较差异无统计学意义（ =0.000， P =1.000）。在病例分型方面，接种疫苗组中轻型10例（91%），普通型1例（9%）；未接种疫苗组中轻型25例（81%），普通型6例（19%），两组间比较差异无统计学意义（ =0.099， P =0.754）。

接种疫苗组患儿均为两次单剂注射（两次间隔3~4周），末次疫苗接种至确诊时间间隔为56~68 d，平均间隔时间（59±3）d。患儿接种疫苗的生产商为北京科兴中维生物技术有限公司。

2.2. 临床症状

接种疫苗组患儿的主要症状有咳嗽、咳痰、鼻塞流涕，仅1例患儿出现味觉嗅觉异常，无发热症状；未接种疫苗组患儿的主要症状有咳嗽、咳痰、发热、鼻塞流涕，无味觉嗅觉异常症状。两组间临床症状发生率比较差异均无统计学意义（ P >0.05）。见表1 。

表1

两组患儿的临床症状发生率比较［例（%）］

临床症状	未接种疫苗组 ( n =31) 接种疫苗组 ( n =11) P 值
咳嗽	17(55)	8(73)	0.464	0.496
咳痰	11(35)	7(64)	1.604	0.205
发热	5(16)	0(0)	0.770	0.380
鼻塞流涕	5(16)	5(45)	2.402	0.121
味觉嗅觉异常	0(0)	1(9)	0.300	0.584

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2.3. 实验室检查

两组患儿白细胞计数、淋巴细胞百分比、丙氨酸氨基转移酶水平比较，差异均无统计学意义（ P >0.05）。接种疫苗组患儿血小板计数低于未接种疫苗组（ P <0.001），但两组均未出现血小板计数减少病例。接种疫苗组患儿天冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）水平明显低于未接种疫苗组（ P <0.05）（表2 ），且未接种疫苗组出现6例（19%，6/31）CK-MB水平升高，7例（23%，7/31）LDH水平升高，而接种疫苗组CK-MB和LDH水平均在正常范围内。接种疫苗组有1例（9%，1/11）患儿出现血肌酐（creatinine，Cr）水平升高，未接种疫苗组有9例（29%，9/31）Cr水平升高，但两组比较差异无统计学意义（ =0.850， P =0.356）。

表2

两组患儿的部分实验室检查结果比较

项目	未接种疫苗组 ( n =31) 接种疫苗组 ( n =11) t / Z 值	P 值
WBC计数 [ M ( P ₂₅ , P ₇₅ ), ×10 ⁹ /L]	5.7(4.3, 6.8)	4.6(3.7, 4.8)	-1.931	0.053
LYM百分比 ( $\bar{x} \pm s$ , %)	38±13	32±9	1.278	0.208
PLT计数 [ M ( P ₂₅ , P ₇₅ ), ×10 ⁹ /L]	265(211, 346)	211(178, 268)	-4.764	<0.001
ALT [ M ( P ₂₅ , P ₇₅ ), U/L]	13(11, 15)	11(7, 14)	-1.742	0.082
AST [ M ( P ₂₅ , P ₇₅ ), U/L]	30(27, 34)	20(16, 22)	-3.725	<0.001
LDH [ M ( P ₂₅ , P ₇₅ ), U/L]	226(206, 259)	176(127, 197)	-3.620	<0.001
CK-MB ( $\bar{x} \pm s$ , U/L)	22±6	17±5	-2.497	0.013

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注：［WBC］白细胞；［LYM］淋巴细胞；［PLT］血小板；［ALT］丙氨酸氨基转移酶；［AST］天冬氨酸氨基转移酶；［LDH］乳酸脱氢酶；［CK-MB］肌酸激酶同工酶。

在炎症指标中，两组患儿C反应蛋白、降钙素原水平增高发生率比较，差异均无统计学意义（ P >0.05）。在外周血细胞因子水平方面，两组患儿均表现为白细胞介素（interleukin，IL）-10和IL-17a水平升高，但差异无统计学意义（ P >0.05）。其他细胞因子，如IL-2、IL-4、IL-6、肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ、IL-12p70在两组间比较差异亦无统计学意义（ P >0.05）。见表3 。

表3

两组患儿的炎症指标比较

项目	未接种疫苗组 ( n =31) 接种疫苗组 ( n =11) / t / Z 值	P 值
CRP>8 mg/L [例(%)]	1(3)	3(27)	3.015	0.082
PCT>0.5 ng/mL [例(%)]	12(39)	4(36)	0.019	0.891
IL-2 [ M ( P ₂₅ , P ₇₅ ), pg/mL]	8.6(8.3, 9.3)	8.5(7.7, 9.5)	-0.917	0.359
IL-4 [ M ( P ₂₅ , P ₇₅ ), pg/mL]	6.6(5.5, 7.2)	6.2(5.7, 7.5)	-0.344	0.731
IL-6 [ M ( P ₂₅ , P ₇₅ ), pg/mL]	7.3(3.8, 17.4)	9.5(2.9, 11.5)	-0.100	0.920
IL-10 ( $\bar{x} \pm s$ , pg/mL)	10.1±2.3	12.1±4.0	-1.538	0.149
TNF-α [ M ( P ₂₅ , P ₇₅ ), pg/mL]	1.3(0.7, 2.3)	1.1(0.7, 2.1)	-0.559	0.576
干扰素-γ [ M ( P ₂₅ , P ₇₅ ), pg/mL]	4.7(3.8, 6.1)	5.7(5.0, 6.2)	-1.259	0.208
IL-17a [ M ( P ₂₅ , P ₇₅ ), pg/mL]	27.7(27.1, 29.1)	27.4(26.6, 29.9)	-0.143	0.886
IL-12p70 [ M ( P ₂₅ , P ₇₅ ), pg/mL]	1.2(0.8, 1.5)	1.0(0.9, 1.4)	0.157	0.876

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注：［CRP］C反应蛋白；［PCT］降钙素原；［IL］白细胞介素；［TNF］肿瘤坏死因子。

在外周血淋巴细胞亚群计数中，接种疫苗组患儿B淋巴细胞和总T淋巴细胞（CD3 ⁺ ）计数较未接种疫苗组降低（ P <0.05）。而NK细胞及T淋巴细胞（包括CD3 ⁺ CD4 ⁺ 和CD3 ⁺ CD8 ⁺ ）计数在两组间比较差异无统计学意义（ P >0.05）。见表4 。

表4

两组患儿的外周血淋巴细胞亚群结果比较

项目	未接种疫苗组 ( n =31) 接种疫苗组 ( n =11) P 值
B细胞	254(178, 419)	120(89, 216)	-2.847	0.004
CD3 ⁺	1 176(804, 1 728)	765(638, 1 084)	-2.246	0.025
CD3 ⁺ CD4 ⁺	467(364, 884)	391(338, 594)	-1.817	0.069
CD3 ⁺ CD8 ⁺	435(297, 790)	368(257, 413)	-1.874	0.061
NK细胞	211(156, 368)	219(185, 269)	-0.143	0.886

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［ M （ P ₂₅ ， P ₇₅ ）］

2.4. 不同时间截点新型冠状病毒抗体水平变化

新型冠状病毒抗体检测结果中，入院时、病程第2周、病程第3周接种疫苗组患儿新型冠状病毒抗体IgG阳性率分别为82%、100%、100%，而未接种疫苗组分别为16%、58%、84%。两组比较，接种疫苗组患儿在入院时、病程第2周的IgG阳性率均高于未接种疫苗组（ P <0.05）。见表5 。

表5

两组患儿不同时间截点新型冠状病毒抗体检测结果比较［例（%）］

新型冠状病毒抗体	未接种疫苗组 ( n =31) 接种疫苗组 ( n =11) P 值
入院时
IgM阳性	2(6)	2(18)	0.293	0.589
IgG阳性	5(16)	9(82)	12.948	<0.001
第2周
IgM阳性	13(42)	6(55)	0.136	0.712
IgG阳性	18(58)	11(100)	4.863	0.027
第3周
IgM阳性	12(39)	5(45)	0.001	0.973
IgG阳性	26(84)	11(100)	0.770	0.380

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2.5. 不同时间截点新型冠状病毒核酸Ct值

接种疫苗患儿中新型冠状病毒最低核酸Ct值N序列为14，Lab序列为15；未接种疫苗患儿中最低核酸Ct值N序列为16，Lab序列为18。入院后患儿核酸Ct值持续升高，病毒载量处于持续减少态势。在病程第1周、第2周接种疫苗组患儿核酸Ct值较未接种疫苗组升高（ P <0.001）。见表6 。

表6

两组患儿不同时间截点新型冠状病毒核酸Ct值结果比较［ M （ P ₂₅ ， P ₇₅ ）］

项目	未接种疫苗组 ( n =31) 接种疫苗组 ( n =11) P 值
入院时
N序列	21(19, 28)	22(20, 24)	-0.144	0.886
Lab序列	22(21, 29)	22(21, 25)	-0.633	0.527
第4天
N序列	26(22, 29)	24(22, 28)	-3.143	0.002
Lab序列	27(24, 30)	25(23, 29)	-0.717	0.473
第7天
N序列	30(27, 34)	33(29, 35)	-4.463	<0.001
Lab序列	31(28, 35)	33(30, 36)	-4.226	<0.001
第14天
N序列	37(33, 39)	37(35, 38)	-2.234	0.025
Lab序列	37(33, 39)	38(36, 40)	-5.510	<0.001

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2.6. 影像学表现

11例接种疫苗后感染新型冠状病毒Delta变异株的COVID-19确诊患儿中，有2例（18%）胸部影像学出现肺炎病灶，均表现为右肺下叶斑片状影。而31例未接种疫苗患儿中，有8例（26%）患儿胸部影像学出现肺炎病灶，其中1例表现为双侧肺炎，7例表现为单侧肺炎；4例表现为斑片状影，4例为磨玻璃影。两组患儿影像学改变比例比较，差异无统计学意义（ =0.010， P =0.922）。

3. 讨论

COVID-19是由新型冠状病毒引起的一种新发的急性呼吸道传染性疾病。2020年10月在印度首先被发现的新型冠状病毒变异Delta毒株B.1.617.2，是目前许多国家的主要流行毒株。2021年8月18日，世界卫生组织指出Delta变异株的传染性强，已出现接种疫苗后仍然感染病毒的病例。但疫苗可以有效防止Delta变异株导致的重症和死亡。

随着新冠疫苗在全世界广泛应用，疫苗接种后儿童COVID-19病例临床特点值得关注。本研究中，接种疫苗后感染新型冠状病毒Delta变异株患儿大多数为轻型患儿，临床症状以咳嗽、咳痰、鼻塞流涕为主，较少数有味觉嗅觉异常表现，与未接种疫苗组患儿相比，差异无统计学意义，说明疫苗接种对Delta变异株引起的临床症状并无明显改变。其次，两组患儿病程中白细胞计数、淋巴细胞百分比、外周血细胞因子及炎症指标升高比例，差异无统计学意义。胸部影像学改变均以累及单侧或双侧的磨玻璃影及斑片状影为主，两组构成比差异无统计学意义。因此，本研究结果提示接种疫苗组患儿的一般情况、临床表现、炎症指标及影像学改变与本研究中的未接种疫苗组患儿大致相同。

目前研究提示血管紧张素转化酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）是新型冠状病毒的功能受体 ^{［

6

］} ，在COVID-19患者发病过程中起着至关重要的作用。新型冠状病毒可直接损害心肌细胞 ^{［

7

］} ，表现为通过S蛋白作用于ACE2受体攻击细胞进行膜融合，通过内吞作用进入细胞后翻译病毒基因组 ^{［

8

］} 。有报道显示新型冠状病毒感染患者急性心肌损伤发生率高达21.4% ^{［

9

］} 。本研究中，未接种疫苗组患儿天冬氨酸氨基转移酶、LDH、CK-MB水平明显高于接种疫苗组，差异有统计学意义，提示疫苗接种后可能会减少新型冠状病毒对患儿心肌的损伤，具体机制有待进一步研究。由新型冠状病毒引起的心肌炎与COVID-19患者的较高病死率直接相关，其很容易导致COVID-19患者迅速恶化 ^{［

10

］} 。且Delta变异株对心肌的损害可能高于普通COVID-19 ^{［

11

］} 。因此，临床医生应该警惕未接种新冠疫苗患儿出现心肌炎的可能性。据推测新型冠状病毒可以直接结合肾近曲小管上皮细胞ACE2，引起肾近曲小管上皮细胞病变，导致肾脏损伤 ^{［

12

］} 。有研究显示0.5%~29% COVID-19患者合并肾功能损伤 ^{［

13

］} ，且Cr异常人群与患者的重症化及病死率有显著的关联 ^{［

14

］} 。本研究中两组均有Cr水平增高患儿，未接种新冠疫苗患儿Cr水平增高发生率较接种疫苗组高，但差异无统计学意义。由此推测疫苗接种可能不会影响新型冠状病毒对肾脏的损伤。

相关报道认为，儿童COVID-19病情相对较轻主要是由于儿童的免疫系统发育不完善，没有成人的超强免疫反应所致 ^{［

15

］} 。本研究通过外周血淋巴细胞亚群比较发现，接种疫苗组患儿B淋巴细胞和总T淋巴细胞（CD3 ⁺ ）计数低于未接种疫苗组，提示疫苗接种后的COVID-19患儿早期更易出现免疫功能受损，考虑可能与疫苗接种后体内病毒的清除较慢有关。但接种新冠疫苗是否会造成T细胞亚群紊乱有待进一步研究。

在新型冠状病毒抗体水平及核酸Ct值变化方面，两组患儿血清抗体的总体趋势为IgM先升后降，而IgG为持续上升后保持稳定，与以往研究结果相似。部分接种疫苗患儿入院时检测IgG抗体阴性，但在病程2周内即可全部检测到IgG抗体阳性；而未接种疫苗组患儿直至病程3周才全部检测到IgG抗体阳性。其次，发病时两组患儿新型冠状病毒核酸Ct值无明显差异，但在病程第1周、第2周接种疫苗组患儿核酸Ct值高于未接种疫苗组，提示疫苗接种后再感染新型冠状病毒患儿，较未接种疫苗患儿，在病程早期（1周）核酸Ct值快速升高，同时2周内迅速产生IgG抗体。

综上所述，疫苗接种后感染新型冠状病毒Delta变异株儿童，临床分型以轻型为主，常见临床症状有咳嗽、咳痰、鼻塞流涕等，胸部影像学可出现单侧或双侧的磨玻璃影及斑片状影。接种疫苗可能会减少新型冠状病毒对患儿心肌的损伤，影响患儿免疫功能。疫苗接种后再感染新型冠状病毒患儿，较未接种疫苗患儿，在病程早期（1周）核酸Ct值快速升高，同时2周内迅速产生IgG抗体。

基金资助

新型冠状病毒感染肺炎中医药应急专项课题（2022ZYLCYJ01-2）；2022年度河南省中医药科学研究专项课题（2022ZYZD03）。

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接种新型冠状病毒灭活疫苗后感染Delta变异株的新型冠状病毒肺炎患儿临床特征分析

Clinical features of children with coronavirus disease 2019 Delta variant infection after vaccination with inactivated SARS-CoV-2 vaccine

苏 杭

张 霞

段 凤阳

任 献青

闫 永彬

丁 樱

2. 结果

2.1. 流行病学资料

2.2. 临床症状

表1

2.3. 实验室检查

表2

表3

表4

2.4. 不同时间截点新型冠状病毒抗体水平变化

表5

2.5. 不同时间截点新型冠状病毒核酸Ct值

表6

2.6. 影像学表现

3. 讨论

基金资助

参考文献

苏杭

张霞

段凤阳

任献青

闫永彬

丁樱