来源：科学网

作者：梅进 冯丽妃

2021 年诺贝尔生理学或医学奖被授予美国科学家大卫·朱利叶斯（ David Julius ）和阿登·帕塔普蒂安（ Ardem Patapoutian ），理由是他们“发现了温度和触觉受体”。

2021 年的诺贝尔奖单项奖金为 1000 万瑞典克朗（约合人民币 740.9 万元）。

大卫·朱利叶斯（ David Julius ）， 1955 年出生于美国纽约。 1984 年从加州大学伯克利分校获得博士学位，并曾在哥伦比亚大学做博后。 1989 年加入加州大学旧金山分校，目前为该校教授。

阿登·帕塔普蒂安（ Ardem Patapoutian ）， 1967 年出生于黎巴嫩贝鲁特。 1996 年从加州理工学院获得博士学位，并曾在加州大学旧金山分校做博后。 2000 年加入斯克利普斯研究所，目前为该所教授。 2014 年至今，他也是霍华德休斯医学研究院的研究人员。

人类对热、冷和触觉的感知能力对生存至关重要，支撑着我们与周围世界的互动。在日常生活中，我们认为这些感觉理所当然，但神经冲动是如何产生的，从而使温度和压力可以被感知？今年的诺贝尔生理学或医学奖得主解决了这个问题。

大卫·朱利叶斯利用辣椒素（一种从辣椒中提取的刺激性化合物，能产生灼烧感）来识别皮肤神经末梢上对热做出反应的感应器。阿登·帕塔普蒂安利用压力敏感细胞发现了一种对皮肤和内部器官的机械刺激作出反应的新型感应器。这些突破性的发现引发了热烈的研究活动，使得人们对神经系统如何感知热、冷和机械刺激的理解迅速增加。两位获奖者指出，在人们理解感官与环境之间复杂的相互作用时，存在着关键的缺失环节。

我们如何感知世界？

人们如何感知周围的环境？这一问题是人类面临的最大谜团之一。几千年来，人类的感官机制一直激发着科学家的好奇心，例如，眼睛是如何感知光的？声波是如何影响内耳的？不同的化合物是如何与鼻子和嘴中的感受器相互作用产生嗅觉和味觉的？人们也有其他方式来感知周围的世界。想象一下在炎热的夏天赤脚走过一片草坪。你可以感受到太阳的热量，风的爱抚，还有脚下的草叶。这些对温度、触觉和运动的印象对于人们适应不断变化的环境至关重要。

17 世纪，法国哲学家笛卡尔（ Rene Descartes ）设想存在将皮肤不同部位与大脑连接起来的线。这样，一只脚碰到明火就会向大脑发送一个机械信号（图 1 ）。后来的发现揭示了专门的感觉神经元的存在，它们记录了周围环境的变化。 1944 年，约瑟夫·厄兰格（ Joseph Erlanger ）和赫伯特·加瑟（ Herbert Gasser ）获得了诺贝尔生理学或医学奖，因为他们发现了不同类型的感觉神经纤维可对不同的刺激做出反应，例如，对疼痛和非疼痛触摸的反应。从那时起，科学家证明了神经细胞是高度专门化的，可用于识别和传导不同类型的刺激，允许对周围的环境有细微的感知；例如，人们通过指尖感受表面纹理的差异，或者分辨令人愉悦的温暖和令人痛苦的灼热。

尽管如此，在大卫·朱利叶斯和阿登·帕塔普蒂安的发现之前，人们对神经系统如何感知和解释周围环境的理解仍然包含一个根本未解决的问题：在神经系统中，温度和机械刺激是如何转化为电脉冲的？

图 1 哲学家笛卡尔想象热如何向大脑发送机械信号的插图。

科学升温了！

20 世纪 90 年代后期，美国加州大学旧金山分校的大卫·朱利叶斯通过分析化合物辣椒素是如何导致人们接触辣椒时产生灼烧感的，看到了重大进展的可能性。人们已经知道辣椒素可以激活神经细胞，引起疼痛感，但这种化学物质究竟是如何发挥这种功能的，仍是一个未解之谜。朱利叶斯和同事创建了一个由数百万个 DNA 片段组成的文库，这些片段与表达能对疼痛、热和触摸做出反应的感觉神经元中的基因相对应。朱利叶斯与合作者推测，该基因库中应该包含一个 DNA 片段，编码一种能够对辣椒素做出反应的蛋白质。他们在培养的细胞中表达了这些通常对辣椒素没有反应的个体基因。经过艰苦的搜索，他们发现了一个能够使细胞对辣椒素敏感的基因（图 2 ）。

辣椒素敏感基因已经找到了！进一步的实验表明，该基因编码了一种新的离子通道蛋白，这一新发现的辣椒素受体后来被命名为 TRPV1 。当朱利叶斯研究这种蛋白质对热的反应能力时，他意识到他发现了一种热感受器，这种感受器在感觉疼痛的温度下被激活（图 2 ）。

图 2 大卫·朱利叶斯使用辣椒中的辣椒素来识别 TRPV1 ，这是一个由让人痛苦的灼热激活的离子通道。此后科学家发现了其他相关的离子通道，现在人们了解了不同的温度是如何在神经系统中诱发电信号的。

TRPV1 的发现是一个重大突破，引领了解开其他温度敏感受体的道路。大卫·朱利叶斯和阿登·帕塔普蒂安各自独立地使用化学物质薄荷醇来识别 TRPM8 ，一种被证明能被寒冷激活的受体。另外还发现了与 TRPV1 和 TRPM8 相关的离子通道，并发现它们可被一系列不同的温度激活。许多实验室通过使用缺乏这些新发现基因的基因操纵老鼠来进行研究，以研究这些通道在热感觉中的作用。大卫·朱利叶斯发现 TRPV1 是一项突破，它让人们了解了温度差异是如何在神经系统中诱发电信号的。

压力下的研究！

虽然温度感觉的机制正在逐步展开，但机械刺激如何转化为人们的触觉和压力感仍不清楚。此前，研究人员在细菌中发现了机械传感器，但在脊椎动物中，触觉的潜在机制仍不清楚。在美国加州拉霍亚的斯克里普斯研究中心工作的阿登·帕塔普蒂安希望找出由机械刺激激活的难以捉摸的受体。

阿登·帕塔普蒂安和同事首先发现了一种细胞系，当单个细胞被微管戳到时，它会发出可测量的电信号。他们假设机械力激活的受体是一个离子通道，进一步鉴定了 72 个编码可能受体的候选基因。这些基因被逐个灭活，从而在被研究的细胞中发现了负责力敏的基因。经过艰苦的研究，帕塔普蒂安和同事成功地识别出了一个基因，该基因的沉默使细胞对微管的戳不敏感。人们发现了一种全新的、完全未知的力敏离子通道，并将其命名为“压电 1 ”，这个词来源于希腊语中的“压力”（í ;piesi ）。通过与压电 1 的相似性，人们发现了第二种基因，并将其命名为压电 2 。科学家发现感觉神经元表达了高水平的压电 2 ，进一步的研究证实压电 1 和压电 2 通过对细胞膜施加压力直接激活离子通道（图 3 ）。

图 3 帕塔普蒂安使用培养的机械敏感细胞鉴定一个被机械力激活的离子通道。经过艰苦的工作，确定了压电 1 。基于与压电 1 的相似性，人们发现了第二个离子通道（压电 2 ）。

帕塔普蒂安的这一突破促使他所在团队和其他团队发表了一系列论文，证明了压电 2 离子通道对触觉至关重要。此外，压电 2 被证明在重要的身体位置和运动感知，即本体感觉中发挥着关键作用。在进一步的研究中，压电 1 和压电 2 通道被证明可以调节其他重要的生理过程，包括血压、呼吸和膀胱控制。

恍然大悟！

今年的诺贝尔奖得主对 TRPV1 、 TRPM8 和压电通道的突破性发现，让人们了解了热、冷和机械力如何触发神经冲动，使我们感知和适应周围的世界。 TRP 通道是我们感知温度能力的核心。压电 2 通道赋予我们触觉和感知身体部位位置和运动的能力。 TRP 和压电通道还有助于许多额外的生理功能，依赖于感知温度或机械刺激。今年诺贝尔奖得主的深入研究集中在阐明它们在各种生理过程中的功能。这一知识正被用于开发各种疾病的治疗方法，包括慢性疼痛（图 4 ）。

图 4 今年诺贝尔奖生理学或医学奖得主的重大发现解释了热、冷和触觉如何在人们的神经系统中启动信号。他们所确定的离子通道对许多生理过程和疾病都是重要的。

过去 6 年诺贝尔生理学或医学奖得主名单：

2020 年——美英三位科学家 Harvey J. Alter 、 Michael Houghton 、 Charles M. Rice 获奖，获奖理由是“发现丙型肝炎病毒”。

2019 年——美英三位科学家 William G. Kaelin Jr 、 Peter J. Ratcliffe 和 Gregg L. Semenza 获奖，获奖理由是“发现了细胞如何感知和适应氧气的可用性”。

2018 年——美国科学家 James P. Allision 和日本科学家 Tasuku Honjo 获奖，获奖理由是“发现了抑制负面免疫调节的癌症疗法”。

2017 年——三位美国科学家 Jeffrey C. Hall 、 Michael Rosbash 和 Michael W. Young 获奖，获奖理由是“发现了调控昼夜节律的分子机制”。

2016 年——日本科学家 Yoshinori Ohsumi 获奖，获奖理由是“发现了细胞自噬机制。”

2015 年——中国科学家屠呦呦获奖，获奖理由是“有关疟疾新疗法的发现”；另外两位获奖科学家为爱尔兰的 William C. Campbell 和日本的 Satoshi Omura ，获奖理由是“有关蛔虫寄生虫感染新疗法的发现”。

诺贝尔生理学或医学奖小知识：

——从 1901 年到 2020 年，诺贝尔生理学或医学奖共颁发了 111 次。未颁发的 9 年分别是 1915 、 1916 、 1917 、 1918 、 1921 、 1925 、 1940 、 1941 、 1942 年。

—— 111 次颁奖中， 39 次为单人获奖， 33 次为 2 人共享， 39 次为 3 人共享。

——从 1901 年至 2020 年，共 222 人获奖。

——最年轻的获奖者是加拿大科学家 Frederick G. Banting ， 1923 年因“发现胰岛素”获奖，时年 32 岁。

——最年长的获奖者是美国科学家 Peyton Rous ， 1966 年因“发现肿瘤诱导病毒”获奖，时年 87 岁。

—— 222 位诺贝尔生理学或医学奖得主中，有 12 位是女性。分别是 1947 年的 Gerty Cori ， 1977 年的 Rosalyn Yalow ， 1983 年的 Barbara McClintock ， 1986 年的 Rita Levi-Montalcini ， 1988 年的 Gertrude B. Elion ， 1995 年的 Christiane N ü sslein-Volhard ， 2004 年的 Linda B. Buck ， 2008 年的 Françoise Barr é -Sinoussi ， 2009 年的 Elizabeth H. Blackburn 和 Carol W. Greider ， 2014 年的 May-Britt Moser ，以及 2015 年的屠呦呦。

【延伸阅读（一）】

神经细胞如何感知温度和触碰

—— 2021 年诺贝尔生理学或医学奖成果解读

来源：新华网

作者：张莹

新华社北京 10 月 4 日电（记者张莹）人类对温度和触碰的感知能力对生存至关重要，这种能力支撑了人类与周围世界的互动。能够感知温度和触碰的神经脉冲是如何产生的？ 2021 年诺贝尔生理学或医学奖得主戴维·朱利叶斯和阿德姆·帕塔普蒂安的工作帮助人类洞悉了其中的机理。

长久以来，人类对感知能力背后的机理充满好奇心，并提出过各种假说。约瑟夫·厄兰格和赫伯特·加瑟两位科学家曾发现，不同类型的感觉神经纤维可以对不同的刺激——例如对疼痛和非疼痛触碰——做出反应，两人因此获得 1944 年诺贝尔生理学或医学奖。自那时起，科学家发现神经细胞是高度专业化的，不同分工的神经细胞可以探测和转导不同类型刺激，并使人类能感知到周围环境的细微差别。

然而，在朱利叶斯和帕塔普蒂安的发现之前，人类对神经系统如何感知环境的理解仍然存在一片空白区域：温度和触碰如何在神经系统中转化为电脉冲？

20 世纪 90 年代后期，在美国加利福尼亚大学旧金山分校工作的戴维·朱利叶斯通过分析辣椒素如何使人产生灼热感而取得重大进展。朱利叶斯和他的同事创建了一个由数百万个 DNA （脱氧核糖核酸）片段组成的基因库，这些 DNA 片段与能对疼痛、热和触碰做出反应的感觉神经元中表达的基因相对应。朱利叶斯和他的同事推测，该基因库中应该包含一个 DNA 片段，它能编码一种可以对辣椒素做出反应的蛋白质。

经过艰苦的搜索，朱利叶斯和他的同事终于发现了一个能够使细胞对辣椒素敏感的基因。该基因编码了一种新的离子通道蛋白，这种对辣椒素敏感的蛋白被命名为 TRPV1 。当朱利叶斯进一步研究 TRPV1 蛋白对热的反应能力时，他意识到自己发现了一种对热敏感的受体，这种受体在机体感觉到疼痛的温度下能被激活。

TRPV1 的发现使人们了解到温度差异如何在神经系统中诱发电信号，该发现还引领了其他对温度敏感受体的研究之路。此后，朱利叶斯和帕塔普蒂安分别独立利用化学物质薄荷醇发现了一种能被寒冷激活的受体 TRPM8 。

为了解释机械刺激如何转为触觉，在美国斯克里普斯研究所工作的帕塔普蒂安希望找出被机械刺激激活的受体。帕塔普蒂安和他的同事首先发现了一种细胞系，当其中单个细胞被微管戳到时，该细胞系会发出可测量的电信号。他们随后筛选并鉴定出 72 个候选基因，通过将这些基因逐个关闭，成功识别出一个对机械刺激敏感的基因。当该基因关闭后，细胞对被微管戳到的压力不再敏感。

帕塔普蒂安和他的同事发现的是一种全新的压力敏感离子通道，他们将其命名为 Piezo1 。这个词来源于希腊语中的“压力”一词。根据与 Piezo1 的相似性，帕塔普蒂安和他的同事还发现了第二种与压力感知相关的离子通道，并将其命名为 Piezo2 。研究还发现，通过对细胞膜施加压力， Piezo1 和 Piezo2 离子通道可以被直接激活。帕塔普蒂安以及其他团队在此基础上发表了一系列论文，证明了 Piezo2 离子通道对触觉至关重要，此外还在身体位置和运动感知方面发挥着关键作用。

朱利叶斯和帕塔普蒂安的工作还有助于理解与感知温度或机械刺激相关的许多其他的生理功能。例如， Piezo1 和 Piezo2 通道可以调节血压、呼吸和膀胱控制等重要生理过程。相关成果正在被用于开发治疗慢性疼痛等疾病的疗法。

【延伸阅读（二）】

朝 8 晚 5 、用“笨”方法的他，为何 54 岁就得了诺奖？

来源：中国科学报微信公众号

作者：刘如楠 辛雨 李晨阳

北京时间 10 月 4 日，大卫·朱利叶斯（ David Julius ）和阿德姆·帕塔波蒂安 (Ardem Patapoutian) 由于发现温度和触觉受体被授予 2021 年诺贝尔生理学或医学奖。

诺奖得主平时生活中是个怎样的人？他们研究过程中有哪些有趣的故事？这项研究为何能获诺奖？《中国科学报》邀请了 4 位专家进行解读。

感知热、冷和触觉的能力对生存至关重要，是我们与周围世界互动的基础。我们总认为这些感觉是理所当然的，但神经冲动是如何启动的，温度和压力是如何被我们感知到的？今年的诺贝尔奖获得者回答了这些问题。

Julius 利用辣椒素（一种来自辣椒的刺激性化合物，可引起灼热感）来识别皮肤神经末梢中对热有反应的传感器。 Patapoutian 使用压敏细胞发现了一类新型传感器，可以对皮肤和内部器官中的机械刺激做出反应。

诺奖委员会评价，这些突破性发现启动了密集的研究活动，导致我们对神经系统如何感知热、冷和机械刺激的理解迅速增加。获奖者在我们对感官与环境之间复杂相互作用的理解中发现了关键的缺失环节。

《中国科学报》：你认识的诺奖得主是怎样的人？

清华大学药学院教授肖百龙：

Ardem 今年 54 岁，作为诺奖得主是非常年轻的。在我眼里，他是一位非常有活力、有闯劲的科学家，总是喜欢引领一个领域。他的实验室早期发现了多个温度感知受体。 2010 年，他的实验室又发现了感受机械力的分子受体。

我曾在 Ardem 实验室做博士后研究，令我印象非常深刻的是他的工作效率。他总是早晨 8 点来到办公室，下午 5 点就离开了。与精彩的科技事业一样，他的业余生活同样丰富，这是一个很有生活热情的人。

清华大学生命科学学院教授杨茂君：

在一次国际会议上，我曾经听过 Ardem 的报告，当时记得他说，他们做这个研究的时候采用了一种很“笨”的办法，把 200 多个可能与细胞感受压力有关的离子通道基因挨个用 RNAi （ RNA 干扰）技术逐一敲除，以确定细胞是否还能感受压力，直到敲到第 100 多个的时候，才找到一个关键基因，后来他们把这个基因命名为 Piezo1 ，他们做这个研究真的很辛苦。

2010 年他们鉴定 Piezo 的文章发表，我看到后的第一感觉是：这个应该能得诺奖，毕竟人体基础感知的相关研究发现中已经有多项获奖，如味觉、视觉等。也是从那时候起，我们团队正式开始进行表达、纯化进而解析 Piezo 三维结构的工作，以期解释这个通道到底是如何工作的，并于 2015 年首次报道了这个通道的近原子分辨率结构。

《中国科学报》：得知今年诺奖的评选结果后，你有什么感受？

生命科学领域科普作家郭晓强：

热门领域爆了一个“小冷门”！

不出所料，今年诺奖颁给了呼声很高的神经科学领域。但是颁给了触觉和痛觉受体的发现者，又有点小冷门的感觉。

对今年的诺奖，多数人以为会先颁发给神经科学领域里发现听觉分子机制或开辟光遗传学的科学家。而这些科学家有的已经 8 旬高龄。

尽管大家普遍相信 David 和 Ardem 两位科学家获奖是“早晚的事”，但他们真的是“太年轻”了。

杨茂君：

这更让我感慨，眼耳鼻舌身意，色声香味触法，对这些人体基本感知的研究的确都是诺奖级的。

肖百龙：

如今， Ardem 实验室又在新的方向进行探索，开始在植物中寻找机械敏感通道。这位已经获得诺奖的大科学家，未来还有着无限可能。

《中国科学报》：该研究为何能获诺奖？

肖百龙：

很多时候，诺贝尔奖都颁给了对自然界本质问题的探索工作。这次也一样。

外界带给生物的机械刺激无处不在，触觉的感受机理是非常基本的科学问题。 Ardem 团队发现的 Piezo 通道在机体中发挥的作用非常广泛，很多系统都需要它。而且有非常明确的人类遗传学证据显示，它的突变会导致很多遗传疾病。

中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心研究员仇子龙：

本次诺奖获得者的主要发现是 Trpv1 和 Piezo 通道相关的研究，这是触觉痛觉领域内对机械感知最大的两个赢家。

首先这是一个基础性的科学发现，其次，该发现有足够的影响力。

痛觉的机械感知关系到很多人类疾病。但并不是因为痛觉跟疾病相关，科学家们才去研究它，而正是因为在这个领域做出了许多原创性研究后，我们才发现痛觉的相关机制研究对人类的生命健康和疾病治疗有着重大意义。

这再一次提醒我们，伟大的科学成果往往来自于人类没有功利心的求真和创新。

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