结果

一、一般资料

2021年6月至2021年8月间共纳入30例患者，中位年龄39.5（16～69）岁，男20例（66.7％），女10例（33.3％），中位体重65（36～103）kg。疾病类型：急性髓系白血病18例（60.0％）、骨髓增生异常综合征7例（23.3％）、急性淋巴细胞白血病3例（10.0％）、T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤2例（6.7％）。8例患者既往接受HSCT，22例患者既往仅接受诱导和（或）巩固化疗。感染部位：肺部感染15例（50.0％）、肝脏感染1例（3.3％）、脾脏感染1例（3.3％），接受诊断驱动治疗；13例（43.3％）无明确感染部位（未进行影像学相关检查或检查结果未提示感染），接受经验治疗。29例患者既往接受其他抗真菌治疗，其中伏立康唑17例（56.7％）、卡泊芬净8例（26.7％）、米卡芬净3例（10.0％）、泊沙康唑1例（3.3％）。

二、治疗

1. 剂量爬坡：30例患者中27例完成剂量爬坡，3例仅用药1～2 d，未完成剂量爬坡。8例接受HSCT的患者中，1例无维持剂量，余7例平均维持剂量为（1.9±0.9）mg·kg ⁻¹ ·d ⁻¹ ；22例接受化疗患者中，2例无维持剂量，余20例平均维持剂量为（2.2±0.7）mg·kg ⁻¹ ·d ⁻¹ 。

2. 药物暴露：8例接受HSCT患者中，仅1例在第2、3天未达到计划治疗剂量。22例接受化疗患者中，11例平均相对剂量强度>80％，6例平均相对剂量强度为60％～80％，5例平均相对剂量强度为40％～<60％。

3. ABCD治疗完成率：24例（80.0％）患者完成治疗，其中23例（76.7％）完成方案要求的14 d给药，1例（3.3％）用药11 d治疗有效后出院。6例（20.0％）患者未完成治疗，其中4例（13.3％）因寒战停药，1例（3.3％）因低血压停药，1例（3.3％）用药11 d后因死亡退出研究。

三、安全性评价

治疗过程中发生的不良反应详见 表1 。总体不良反应发生率为96.7％（29/30）。发生率≥5％的不良反应为输液反应［24/30，80.0％，包括发热（19/30，63.3％）及寒战（15/30，50.0％）］、血肌酐升高（5/30，16.7％）、低镁血症（3/30，10.0％）、低血压（3/30，10％）、高血压（3/30，10.0％）、皮疹（2/30，6.7％）及低钾血症（2/30，6.7％），多为1～2级（ 表1 ）。根据目标药物治疗期间的血肌酐评估患者肾功能，5例（16.7％）治疗后有血肌酐增高事件，其中2例在治疗结束后第7天随访时恢复至基线水平，3例在治疗结束后第14天随访时恢复至基线水平。5例血肌酐水平升高患者中2例（6.7％）在治疗过程中发生肾毒性事件，其中1例治疗过程中血肌酐水平较基线水平增加101.4％，计算的肌酐清除率下降56.7％，另1例血肌酐水平较基线水平增加86.1％，计算的肌酐清除率下降51.6％（ 图1 ），无肝功能异常事件发生。5例患者因寒颤（4例）及低血压（1例）退出研究，可能与研究药物有关。1例患者因T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤、感染、肺出血与呼吸循环衰竭导致死亡，经临床判断与研究药物无关。相关性分析显示，血肌酐水平与ABCD给药量无明显线性相关性（ r ＝−0.095， P ＝0.624）（ 图2 ）。

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图1

两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物治疗29例血液系统恶性肿瘤合并侵袭性真菌病患者前后血肌酐（A）及肌酐清除率（B）较基线增长率（除外1例治疗1 d停止用药患者）

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图2

血肌酐水平较基线增幅与两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物累积剂量的相关性分析（除外1例治疗1 d停止用药患者）

四、有效性评价

1. 治疗有效率：24例（80.0％）患者治疗有效，6例（20.0％）患者因不良事件（4例寒战和1例低血压）及死亡（1例）提前停药评估为治疗失败。总体治疗有效率为80.0％（24/30），接受经验治疗患者有效率为76.9％（10/13），诊断驱动治疗患者为82.4％（14/17）。HSCT患者治疗有效率为75.0％（6/8），化疗患者有效率为81.8％（18/22）。肺部感染治疗有效率为80.0％（12/15）、肝脏感染100％有效（1/1）、脾脏感染100％有效（1/1）、无明确感染部位76.9％有效（10/13）。

2. 发热持续时间：所有患者中，24例（80.0％）发热持续时间为1 d，4例（13.3％）发热持续时间为3 d，中位发热持续时间为1（1～8）d。经验性治疗患者中，中位发热持续时间为1（1～4）d，其中10例（76.9％）发热持续1 d；诊断驱动治疗患者中，中位发热持续时间为1（1～8）d，其中14例（82.4％）患者发热持续1 d。提示大部分患者的发热在1 d内得到缓解。

讨论

尽管两性霉素B已成为治疗全身真菌感染的经典药物，但其使用受到肾毒性及低钾血症的限制。一项两性霉素B治疗发热性中性粒细胞减少症的研究中，肾毒性发生率为41.1％，低钾血症发生率高达64.3％ [13] 。ABCD的安全性已在5个开放实验室Ⅰ/Ⅱ期临床试验中进行了测试 [14] ，选取了572例继发于严重基础疾病的真菌感染患者，ABCD剂量为6 mg·kg ⁻¹ ·d ⁻¹ ，在既往有肾衰竭的患者中，血肌酐水平没有差异，无肾毒性风险；低钾血症发生率仅8.0％，且对肝功能无显著影响；除血小板减少外，其他血常规指标与血生化参数没有显著改变；70例（12.2％）患者发生了与ABCD有关的不良事件，最常见的是输液相关不良事件。White等 [15] 开展的ABCD对比两性霉素B的对照研究中，共入组213例患者，结果表明ABCD组的肾功能损伤明显较少，输液反应较为常见。药代动力学研究显示国产ABCD与原研药药时曲线基本相近，曲线下面积高度吻合，其与原研药生物等效及组织分布一致，不良反应与原研药类似。

本组5例（16.7％）患者接受861～1 922 mg ABCD治疗后有血肌酐增高事件，但均在治疗结束后2周内恢复至正常水平。2例（6.6％）患者达到肾毒性标准，可能是联合使用多种抗生素和解热镇痛药物导致，但这2例患者治疗后的肌酐值仍在正常范围内（44.0～120.0 µmol/L），无实际临床意义。结果表明，使用ABCD治疗的患者肾功能较好，与报道ABCD能有效降低肾毒性一致 [9] 。此外，本研究表明血肌酐水平变化与ABCD累积剂量之间无明显线性相关性。这一结果表明与传统的两性霉素B [16] 不同，ABCD与剂量依赖性肾毒性无关。三项关于ABCD的研究显示，ABCD治疗IFD的低钾血症发生率为5.0％～14.8％ [8] , [17] – [18] ，本研究显示ABCD治疗的低钾血症不良事件发生率为6.7％，与既往研究基本一致。此外，本研究ABCD治疗期间出现与输液反应相关的不良事件，发热（12/19，63.2％）及寒战（13/15，86.7％）主要发生在给药的第1～2天，之后很少发生，这一结果与既往报道ABCD输液反应随着时间的推移而减少的规律相符，表明患者对ABCD耐受性的提高 [19] – [20] 。据报道，两性霉素B、两性霉素B脂质体、两性霉素B脂质复合体也存在类似不良反应 [9] , [21] 。

本研究显示，ABCD具有较好疗效，有效率达80.0％，与既往研究报道ABCD治疗中国人群中IFD有效率（67.9％～96.7％）的结果一致 [17] , [22] – [23] 。发热是真菌感染的重要临床指征，因此本研究还关注了患者治疗后的发热缓解情况。通过分析，显示80.0％的患者发热持续时间为1 d，由此可知在研究药物治疗较短时间内发热可得到缓解。不良事件除输液反应（寒战、发热）及血肌酐增高外，其他不良事件发生率均≤10％，且多为1～2级。

综上所述，ABCD治疗血液系统恶性肿瘤合并IFD具有较好的疗效及安全性。

Footnotes

临床试验注册 ：中国临床试验注册中心（ChiCTR2100049329）

Clinical trial registration : Chinese Clinical Trial Registry（ChiCTR2100049329）

利益冲突 所有作者均确认并声明本论文不存在利益冲突

Contributed by

作者贡献声明 王俊：酝酿和设计实验、实施研究、采集数据、分析/解释数据、起草文章、文章审阅、统计分析；马骁、吴德沛：整项研究的发起、监督以及把控；其他作者：协助收集病例及研究

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