3. 讨论

本研究中EORA组男性患者的比例高于YORA组，与既往研究结果一致 ^{[ 8 ]} 。多项研究表明，EORA患者常起病急，病情活动度高 ^{[ 1 , 8 - 9 ]} 。本研究观察到EORA患者畸形关节数显著高于YORA组，可能与疾病活动度高或病情进展迅速有关，但比较两组的受累关节数(肿胀及压痛)、ESR、CRP及DAS28-ESR，EORA组虽高于YORA组，但差异无统计学意义。既往研究显示，EORA患者存在诊断不及时、治疗欠规范的问题，疾病常迅速进展 ^{[ 10 - 11 ]} 。

本研究观察到RA患者DMARDs的使用率低，且EORA患者中从未使用DMARDs药物的比例明显高于YORA组(35.4% vs . 26.7%)。由于本研究包含面对面问卷调查，药物使用数据可反映研究当时的真实情况，提示临床中RA的治疗用药欠规范。对比两组的用药差异，EORA组MTX的使用比例明显低于YORA组，可能与EORA组患者肺间质疾病发生率高有关，RA患者合并肺间质疾病时，临床上MTX不作为首选药物。

RA患者血清中RF阳性率为40%~80% ^{[ 12 ]} ，目前关于EORA患者RF阳性率的研究结果不一，部分研究认为EORA患者低于YORA，部分研究认为无差异 ^{[ 8 ]} 。抗CCP抗体阳性率的差异同样存在争议 ^{[ 13 ]} ，本研究显示，EORA患者RF和抗CCP抗体阳性率低于YORA，但差异无统计学意义。值得注意的是，5%的健康人血清中也可检测出低滴度的RF，血清中RF的阳性率随年龄而增高。有研究报道，80岁以上老年人RF阳性率可高达27%~33% ^{[ 14 ]} 。此外，有研究表明EORA患者发病时大关节受累的发生率高于YORA，足部关节受累低于YORA，腕及手关节两组间差异不明显 ^{[ 8 ]} 。因此，临床上若患者症状不典型，且血清中抗体阴性时，需要仔细鉴别诊断。

近些年来，越来越多的研究表明RA患者CVD的患病率高于普通人群，中国RA患者CVD患病率为12.7% ^{[ 7 ]} 。本研究中CVD患病率高于既往研究，高达24.2%，且EORA组CVD患病率显著高于YORA组。EORA组CVD传统危险因素所占的比例显著高于YORA，多因素回归分析亦证实年龄、高血压、高脂血症是CVD发病的危险因素。RA患者的高血压患病率同正常人群相当，中国与国外报道结果类似，但RA患者高血压漏诊率高、治疗不充分且合并糖皮质激素用药是高血压发生的独立危险因素 ^{[ 15 ]} 。RA患者出现血脂异常的比例可高达53.5%，主要表现为甘油三酯水平增高、高密度脂蛋白胆固醇水平降低。体内炎性活动引起脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗、生成抗载脂蛋白抗体等，促进了动脉粥样硬化的发生及发展 ^{[ 16 ]} 。因此，传统危险因素在RA患者CVD的发生及发展过程中起着重要作用，积极筛查血压、血脂以及加强对其的控制，有助于预防CVD发生和改善RA患者预后。

免疫系统紊乱所致的异常炎症在动脉粥样硬化发展的各个阶段均发挥着促进作用，且对传统危险因素具有促进作用 ^{[ 17 ]} 。既往有研究比较了EORA和YORA的超声评分差异，在两组DAS28、临床的疾病活动指数(clinical disease activity index，CDAI)、简化的疾病活动指数(simplified disease activity index，SDAI)具有可比性的前提下，EORA组超声滑膜肥大/渗出及超声整体评分均显著高于YORA组 ^{[ 11 ]} ，提示EORA患者的体内炎性负荷高于YORA组。本研究观察到EORA组的畸形关节数显著高于YORA组，可能与EORA患者体内炎性活动所致关节破坏有关，但比较两组DAS及血清学炎性指标差异无统计学意义，尚需前瞻性队列研究以进一步证实。健康人群的流行病学调查研究显示，CRP水平与未来罹患心血管事件的风险相关 ^{[ 2 ]} ，其他炎性细胞因子，例如白细胞介素6、肿瘤坏死因子等均是心血管事件发生的危险因素 ^{[ 18 ]} ，而采用以这些炎性因子为靶点的生物制剂(包括肿瘤坏死因子拮抗剂、白细胞介素6受体拮抗剂等)治疗后，患者心血管事件的发生率降低，其机制可能包括改善了RA病情及血脂紊乱 ^{[ 19 ]} 。

DMARDs药物作为RA的一线用药，在病情控制中发挥重要作用。本研究显示，HCQ、MTX是CVD的保护因素，除了通过控制病情、减轻体内异常炎症来降低心血管事件的风险外，可能包含其他机制 ^{[ 19 ]} 。HCQ治疗后，患者的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平降低，而高密度脂蛋白胆固醇水平不变 ^{[ 20 ]} 。此外，HCQ可通过改善RA患者的血糖紊乱来降低风险 ^{[ 21 ]} 。有研究显示，在RA患者发病1年内持续使用MTX治疗，可降低20%的CVD疾病风险，但随着病程延长，MTX累积剂量并不能显著降低CVD疾病风险 ^{[ 22 ]} 。在疾病早期积极治疗有利于迅速控制RA病情，达到无DMARDs药物临床缓解，而长期使用MTX后血清同型半胱氨酸水平升高将削弱MTX的CVD保护作用，潜在机制仍需进一步研究 ^{[ 23 ]} 。有研究报道，非甾体类抗炎药和糖皮质激素是RA合并CVD的独立危险因素 ^{[ 24 ]} 。本研究主要分析了选择性COX-2抑制剂塞来昔布，未证实塞来昔布是RA合并CVD的独立危险因素，此外，本研究未证实糖皮质激素是RA合并CVD的独立危险因素，可能与糖皮质激素可迅速抑制患者体内异常炎症，临床上往往是短期且小剂量应用有关。

本研究存在以下不足：(1)高血压、高血脂症等需要客观检查，本研究为横断面调查，而我国高血压及高脂血症的漏诊率较高，故本研究的患者可能存在漏诊的情况; (2)传统危险因素(包括家族史、饮酒等)在本研究中未体现; (3)本研究只关注了塞来昔布，对于其他非甾体类抗炎药物未做详细调查和分析，存在一定限制。因此，进一步的前瞻性对照队列研究有助于探讨EORA合并CVD的危险因素。

综上所述，EORA组男性患者和肺间质病变的比例高于YORA组患者。EORA更易出现关节畸形，可能与疾病活动及治疗欠规范有关。EORA更易合并CVD，高龄、高血压、高血脂症是CVD独立危险因素，HCQ、MTX是保护因素，临床上早期使用是否有助于预防RA患者发生CVD或改善患者预后，仍需前瞻性研究进一步证实。

Funding Statement

国家自然科学基金(81701598、81801618)和北京市自然科学基金(7192211)

Supported by the National Natural Science Foundation of China (81701598, 81801618) and the Beijing Natural Science Foundation (7192211)

References