盐酸帕罗西汀片

在因重度抑郁症以及其他适应症而接受抗抑郁药物治疗的成人和儿童患者中，不论是否属于精神疾病。受试者都曾报告出现过以下症状：焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易怒、敌意、攻击性、冲动、静坐不能（静坐困难）、轻度躁狂、躁狂症。尽管这些症状与临床上抑郁症的病情恶化和/或自杀风险的因果关系尚未得到证实。但是这些症状可能会是自杀行为的前兆。

如果患者的抑郁症病情持续恶化，出现自杀意念/行为，出现抑郁加重征象或自杀先兆，特别是当这些症状属于重度、突发或新出现的时候。应该考虑变更治疗方案，包括可能需停止用药。

如果决定停止治疗，由于本品有停药风险，应在尽可能快速的情况下逐渐减量，要注意突然停药会出现某些症状（参见【注意事项】和【用法用量】）。

在因重度抑郁症或其他适应症（不论是否属于精神疾病）接受抗抑郁药物治疗的过程中，要告诫家属或护理人员，应当密切监测患者的兴奋、易怒，行为异常变化或上述的其他症状，以及自杀倾向等，要及时地将这些症状报告给医务人员或医疗机构。家属或护理人员每天都要进行病情监测。

为了减少用药过量的风险，处方本品时应该选最小剂量的片剂，并与良好的患者管理措施相配套。

筛查双相情感障碍患者：重度抑郁发作可能是双相情感障碍的最初表现，—般认为（尽管尚未经对照临床试验所证实），在有双相情感障碍危险的患者中单用抗抑郁药物治疗重度抑郁发作，可能会增加其混合/躁狂发作加重的可能性。关于上述的症状是否也会发生这种转变尚不清楚。在开始应用抗抑郁药物治疗以前，应当对患者做充分的筛查，确定他们是否具有发生双相情感障碍的危险：这种筛查应当包括详细的精神病病史、以及自杀，双相情感障碍和抑郁症的家族史。应当注意，本品尚未批准用于治疗双相情感障碍。

与单胺氧化酶抑制剂可能的相互作用。在接受一种5-羟色胺再摄取抑制剂的患者中．联合使用单胺氧化酶抑制剂(MAOI)时，已有出现严重的，甚至是致命性反应的报告，这些反应包括高热、僵直、肌阵挛，伴有生命体征快速波动的自主神经不稳定。精神状态改变（包括极度兴奋发展到谵妄和昏迷）。在最近停用此类药物而开始一种单胺氧化冀抑制剂治疗的患者中，也有这些反应的报告．有些病例表现为类似神经阻滞剂恶性综合征的特征。尚没有单胺氧化酶抑制剂与本品相互作用的人体试验资料．有限的动物实验资料提示，帕罗西汀与单胺氯化酶抑制剂类药物联合使用．能在升高血压和诱发行为兴奋方面发挥协同作用。因此不推荐本品与单胺氧化酶抑制剂（包括抗生素类药物利奈唑胺．一种可逆．非选择性的单胺氧化酶抑制剂）合用，也不推荐在停用单胺氧化酶抑制剂两周内使用本品（参见【禁忌】）．在本品停用至少两周后才能使用单胺氧酶抑制剂。

5-羟色胺综合征：在应用SNRls和SSRls（包括本品）治疗的患者中．可能会发生危及生命的5-羟色胺综合征，特别是与5-羟色胺能药物（包括阿米替林）以及影响5-羟色胺代谢的药物（包括单胺氧化酶抑制剂类）合用时更易发生5-羟色胺综合征的表现包括有精神状态改变（如兴奋．幻觉、昏迷）．自主神经不稳定（如心动过速、血压不稳定、高热）、神经肌肉异常（如反射亢进、共济失调）和/或胃肠道症状（如恶心、呕吐、腹泻）。

禁忌本品与单胺氧化酶抑制剂类合用治疗抑郁症（参见【注意事项】）。

当本品与5-羟色胺受体激动剂（阿米替林）合用时，需谨慎并密切监测临床病情，尤其是在治疗初期以及增加剂量时（参见【注意事项】）。

不推荐本品与5-羟色胺前体物质（如色氨酸）合用（参见【注意事项】）。

与甲硫哒嗪可能的相互作用：单独使用甲硫哒嗪会延长QTc间期．出现严重的室性心律失常。如尖端扭转型室性心动过速以及猝死。这个作用似乎与剂量有相关性。

一项体内试验显示．抑制CYP2D6的药物（如帕罗西汀）能使甲硫哒嗪血浆水平升高，因此不推荐帕罗西汀和甲硫哒嗪合用（参见【禁忌】和【注意事项】）。

妊娠用药：

致畸作用：流行病学调查显示，在妊娠头三个月暴露于抗抑郁药物的母亲所生婴儿中，心血管方面的先天性畸形的危险性升高(如室间隔缺损(VSDs)和房间隔缺损(ASDs))，通常，间隔缺损病变的严重程度。从有症状需要外科手术治疗的病变，到没有症状或可以自然痊愈的病变。对于在服用帕罗西汀期间妊娠的妇女，应考虑该药可能对胎儿造成的伤害，只有在衡量帕罗西汀治疗受益大于潜在风险时方可继续使用，否则就需停用帕罗西汀，而选择其他抗抑郁药物（参见【注意事项】）．对于计划妊娠或处于妊娠前三个月中的妇女，只有在先考虑了其他可用的治疗选择之后，才能开始使用帕罗西汀治疗。

一项根据瑞典全国注册登记资料进行的临床试验，评价了6,896例于妊娠初期暴露于抗抑郁药物的妇女(5,123例妇女暴露于SSRls，其中815例暴露于帕罗西汀)所生的婴儿与全部注册登记人群相比较，在

妊娠初期暴露于帕罗西汀的婴儿中心血管畸形的风险增加(主要是VSDs和ASDs) (OR 1.8；95%可信区间：1.1 - 2.8)．在妊娠初期暴露于帕罗西汀的婴儿中心血管畸形比例为2%．而全部注册人群的心血管畸形比例为1%．在这些暴露于帕罗西汀的婴儿中，先天性畸形的总风险率并没有增加。

在一项单独的回顾性队列研究中．采用美国国家健康总署的资料评价了5,956例婴儿，婴儿的母亲在妊娠的前三个月内应用了帕罗西汀或其他抗抑郁药物(应用帕罗西汀的患者n=815)。研究显示，与其他抗抑郁药相比较．帕罗西汀具有增加心血管畸形风险的趋势(OR l.5, 95%可信区间：0.8 - 2.9)。在妊娠前3个月内使用帕罗西汀和其他抗抑郁药时．心血管畸形的发生率分别为1.5%和1%．在母亲妊娠前三个月服用了帕罗西汀的12例出现心血管畸形婴儿中．有9例患有VSDs．这项研究还提示，与其他抗抑郁药物相比较．帕罗西汀增加了主要先天性畸形的总风险（包插心血管缺陷）(OR: 1.81 95%可信区间：1.2 -2.8)．在母亲妊娠前3个月使用过帕罗西汀的婴儿中．全部先天性畸形的发生率为4%．在母亲妊娠前3个月内使用过其他抗抑郁药物的婴儿中．全部先天性畸形的发生率为2%。

动物试验：在器官形成期，给予大鼠50mg/kg/日或兔6mg/kg/日剂量的帕罗西汀生殖试验中．这些剂量是人体最大推荐剂量(MRHD)的8倍（大鼠）和2倍（兔）．试验中没有发现致畸作用．但是当于妊娠期最后三个月给药至哺乳期时．哺乳期前4天仔鼠的死亡数量增加。当剂量为1mg/kg/日或者接近1/6的1mg/m2人体最大推荐剂量(MRHD)时．亦可出现这种作用。没有测定一仔鼠死亡的无效剂量。仔鼠的死亡原因也不清楚．

非畸形作用：于妊娠末期三个月内暴露于本品和其他SSRls、或5一羟色胺·去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRls)的新生儿．会因出现并发症而需要延长住院时间．延长呼吸支持和管饲的时间．这些并发症可于出生后迅速发生．已有报告中的临床所见包括有呼吸窘迫，发绀，呼吸暂停、癫痫发作．体温波动．喂食困难．呕吐，低血糖．肌张力减退．肌张力亢进、反射亢进，震颤。发抖．易激惹和持续哭闹．这些特征都与SSRls和SNRls的直接毒性作用相一致．或可能与一种药物的停药综合征相一致．需要注意的是．在某些病例中的临床表现是与5-羟色胺综合征相一致的（参见【注意事项】）。

在妊娠后期暴露于SSRls的新生儿中．发生新生儿持续性肺动脉高压(PPHN)的风险增加。在—般人群中，每1000例活胎可出现1-2例PPHN．并与新生儿的发病率和死亡率相关联。在一项回顾性病例对照临床试验中．有377例妇女所生的婴儿在出生时患有PPHN．而836例妇女所生的婴儿出生时健康．与妊娠期没有暴露于抗抑郁药物的婴儿相比较．在妊娠第20周后暴露于SSRls的婴儿中发生PPHN的风险几乎高出6倍．目前尚无确定的证据证实妊娠期暴露于SSRls有发生PPHN的风险。而这项试验也是首次对这一潜在风险进行研究。在这项试验中．纳入的暴露于单一种类的SSRls的病例数不足．故不能确定SSRls是否都具有相同的PPHN风险水平。在暴露于帕罗西汀或其他SSRls的妊娠患者中，还有发生早产的上市后报告．当于妊娠晚期应用帕罗西汀治疗时．医师应当认真考虑潜在的风险和治疗受益。医师还应当注意到．在一项前瞻性纵向研究中．201例有重度抑郁症病史的妇女在妊娠初期情绪正常．但是在妊娠期间．与继续进行抗抑郁症治疗的妊娠妇女相比较．停用了抗抑郁药物的妇女更容易出现重度抑郁症复发或病情恶化。

躁狂和双相情感障碍

重性抑郁发作可能是双相情感障碍的最初表现．一般认为（尽管未被对照试验所证实）单用抗抑郁药物治疗这样的重性抑郁发作在有双相情感障碍危险的病人中可能会增加其混合/躁狂发作加重的可能性．在开始用抗抑郁症药物治疗以前．应当对病人傲充分的筛查．确定他们是否有发生双相情感障碍的危险．这种筛查应当包括详细的精神病病史．包括自杀．双相情感障碍和抑郁症的家族史。应当注意未批准本品用于治疗双相情感障碍．和所有抗抑郁药物一样，本品也应当慎用于有躁狂病史的病人，

骨折：关于服用抗抑郁药包括SSRls有骨折风险的流行病学研究表明其跟骨折有一定的相关性．该风险发生在治疗过程中并在治疗早期是最大的．骨折被认为有可能发生在服用本品的患者中。

静坐不能：罕见的情况下．使用本品或其他SSRls可能会出现静坐不能．其特征表现为烦躁不安的内心感受和精神运动性兴奋．例如常常由于自觉苦恼．不能静坐或安静站立．这种情况最可能发生于治疗的前几周内。

血清素综合征/抗精神病药物恶性综合征

罕见的情况下，帕罗西汀治疗可能会发生血清素综合征或抗精神病药物恶性综合征样事件．特别是与其他血清素能药物和/或抗精神病药物合用时。因为这些综合征可能导致潜在的致命性问题．所以如果发生这些事件（特征表现为多种症状组合，如高热．强直．肌阵挛．自主神经不稳定．可能有生命体征的快速波动，精神状态改变．包括意识模糊．烦躁、极度兴奋，进展到谵妄和昏迷）．应当停用本品，采取支持对症治疗。帕罗西汀不能与血清素前体物质（如L-色氨酸，羟色胺酸）合用，因为两者合用有发生血清素能综合征的危险（见【禁忌】和【药物相互作用】）。

心脏

心脏病患者应用本品通常应注意观察。

癫痫

与其它精神科药物一样．癫痫患者慎用。

癫痫发作

总的来说．使用本品治疗过程中癫痫发作的发病率[0.1%。癫痫发作的病人应停止用药。

青光眼

与其它选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRls)相比，本品可能会引起瞳孔扩大，房角变窄的青光眼患者应慎用。

儿童和青少年（年龄小于18岁）

在儿童和青少年的重性抑郁障碍和其他精神疾病患者中，自杀意念和行为的风险增加与抗抑郁药物的治疗相关。在本品的儿童和青少年临床试验中．与安慰剂治疗者相比．帕罗西汀治疗的患者中自杀迹象（自杀企图和自杀念头）以及敌意（主要表现为攻击性．对抗行为和发怒）相关的不良事件比较多见（见【不良反应】）．目前还缺乏对儿童和青少年的生长．成熟，认知和行为发育的长期安全性资料。

成年人的临床病情恶化和自杀风险

年轻的成年人．尤其是患有重性抑郁障碍的年轻的成年人．在使用帕罗西汀治疗期间．可能增加自杀行为出现的风险。一项对患有精神疾病的成年人与安慰剂对照试验分析显示：与安慰剂对照，使用帕罗西汀治疗的年轻的成年人（预定义年龄范围18~24岁）自杀行为几率较高(17/776 [2.19%]比5/542 [0.92%])．尽管这个差异没有统计学意义．在较大年龄组中(25—64岁．以及等于或大于65岁)．没有观察到这样的增加．患有重性抑郁障碍的成年人（所有年龄）使用帕罗西汀治疗．与使用安慰剂对照，自杀行为的几率增加具有统计学意义（118455 [0.32%】比1/1978【0.05%】l所有的事件为自杀企图）．然而，因帕罗西汀所致（8/11）自杀企图大多散发生在18—30岁的年轻的成年人中。这

些重性抑郁障碍的数据表明在患有精神疾病的年轻的成年人群观察到的较高自杀几率有可能外延到24岁以上的人群中．

抑郁症患者无论是否服用抗抑郁药物．都可能出现抑郁症状恶化．和/或出现自杀意念和自杀行为（自杀迹象）．这种危险性持续存在，直到病情显著缓解。在恢复的早期自杀危险性可能升高．这是所有抗抑郁药物治疗普遍的临床经验。其他用帕罗西汀治疗的精神疾病也可能有自杀行为的危险性升高．并且．这些情况也可能与重性抑郁障碍合并存在。此外，有自杀行为或自杀念头病史的病人．年轻的成年人以及开始治疗前表现出明显的自杀意念的病人出现自杀念头或自杀企图的危险性较高。整个治疗期间应当监测所有病人，注意是否出现临床恶化（包括出现新的症状）和自杀迹象．特别是在疗程开始的时候．或者改变用药剂量的时候（增加或减少）。应该告诫病人（和病人的看护人员）．注意监测病情恶化（包括出现新的症状）和/或出现自杀意念/行为或自我伤害念头的情况，一旦出现这些症状．要立即寻求医疗建议。应该意识到一些症状的出现（例如兴奋．静坐不能或躁狂）可能与基础疾病状态或药物治疗有关（参见静坐不能．躁狂和双相情感障碍。不良反应）。

如果患者出现临床恶化（包括出现新的症状）．和/或出现自杀意念/行为，特别是那些严重，突然发生或新出现的症状．应该考虑变更治疗方案．包括可能停用药物。

电休克疗法(ECT)

目前尚无有关本品和电休克联合治疗的临床经验。然而．罕见正服用SSRls患者可延长ECT治疗诱发的癫痫发作和/或继发癫痫的报道。

低钠血症

罕见低钠血症的报道，主要在老年患者中发生。低钠血症症状通常在停药后可得到逆转。

低钠血症的体征和症状包括有头痛，精力不集中，记忆障碍，意识模糊，虚弱，站立不稳可能会跌倒。在严重或急性病例中，体征和症状还包括有幻觉、晕厥，癫痫发作、昏迷．呼吸停止和死亡。

出血

有服用本品后．出现皮肤和粘膜出血（包括胃肠道出血）的报道，故应谨慎与增加出血危险性的药物合用．已知和可能具有出血倾向的病人懊用本品．

单胺氧化酶抑制剂

停用单胺氧化酶(MAO)抑制剂治疗至少2周后．才可开始谨慎应用帕罗西汀．并且本品治疗的用药剂量应当逐渐增加．直到达到理想效果（见【禁忌】和【药物相互作用】）。

肾脏损害/肝脏损害

严重肾功能损害或肝功能损害的病人应当慎用（见【用法用量】）。

驾驶/操纵机器

临床经验证明．服用本品后．对认知或精神运动功能没有影响．然而与所有精神活性药物一样．服药的病人在驾车或操纵机器时．应小心谨慎．

成年人停用帕罗西汀治疗的症状

成年人的临床试验中．帕罗西汀治疗的病人停药时30%的病人有不良事件．安慰剂组的病人有20%有不良事件．发生停药症状的情况与物质滥用出现的药物威瘾或药物依赖所产生的症状不同。头晕．感觉障碍（包括感觉异常．电休克感觉和耳鸣），睡眠障碍（包括强烈的梦境）．兴奋或焦虑．恶心．震颤．意识模糊．出汗，头痛，腹泻已有报道。这些症状一般为轻中度，但是部分病人的症状可能较重。这些情况往往发生于停药后的前几天．但是也有很罕见的报告这些症状发生于意外漏服1次药物的病人中．这些症状—般是自限性的，常常在2周内消退，虽然某些人的症状可能延长(2-3个月或更长)。因此，建议停用本品的时候．应当根据病人的需要，在几周或几个月的时间内逐渐减量停药（见【用法用量】）。

儿童和青少年停用帕罗西汀的症状

儿童和青少年的临床试验中．帕罗西汀治疗的病人停药时32%的病人有不良事件．安慰剂组的病人24%有不良事件．停用本品时报告发生率至少占病人的2%．发生率至少为安慰剂组2倍的事件包括：情绪不稳定（包括自杀意念．自杀企图，情绪改变和流泪）．神经质，头晕，恶心和腹痛（见【不良反应】）。