The in vitro ToxTracker and Aneugen Clastogen Evaluation ...

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Group Science and Regulatory Affairs, Imperial Brands PLC, Bristol, UK.

Reemtsma Cigarettenfabriken GmbH, an Imperial Brands PLC Company, Albert-Einstein-Ring-7, D-22761 Hamburg, Germany.

Toxys B.V., Robert Boyleweg 4, 2333 CG Leiden, The Netherlands.

Abstract

In vitro (geno)toxicity assessment of electronic vapour products (EVPs), relative to conventional cigarette, currently uses assays, including the micronucleus and Ames tests. Whilst informative on induction of a finite endpoint and relative risk posed by test articles, such assays could benefit from mechanistic supplementation. The ToxTracker and Aneugen Clastogen Evaluation analysis can indicate the activation of reporters associated with (geno)toxicity, including DNA damage, oxidative stress, the p53-related stress response and protein damage. Here, we tested for the different effects of a selection of neat e-liquids, EVP aerosols and Kentucky reference 1R6F cigarette smoke samples in the ToxTracker assay. The assay was initially validated to assess whether a mixture of e-liquid base components, propylene glycol (PG) and vegetable glycerine (VG) had interfering effects within the system. This was achieved by spiking three positive controls into the system with neat PG/VG or phosphate-buffered saline bubbled (bPBS) PG/VG aerosol (nicotine and flavour free). PG/VG did not greatly affect responses induced by the compounds. Next, when compared to cigarette smoke samples, neat e-liquids and bPBS aerosols (tobacco flavour; 1.6% freebase nicotine, 1.6% nicotine salt or 0% nicotine) exhibited reduced and less complex responses. Tested up to a 10% concentration, EVP aerosol bPBS did not induce any ToxTracker reporters. Neat e-liquids, tested up to 1%, induced oxidative stress reporters, thought to be due to their effects on osmolarity in vitro . E-liquid nicotine content did not affect responses induced. Additionally, spiking nicotine alone only induced an oxidative stress response at a supraphysiological level. In conclusion, the ToxTracker assay is a quick, informative screen for genotoxic potential and mechanisms of a variety of (compositionally complex) samples, derived from cigarettes and EVPs. This assay has the potential for future application in the assessment battery for next-generation (smoking alternative) products, including EVPs. 中文翻译：

摘要

体外电子蒸汽产品 (EVP) 相对于传统卷烟的（基因）毒性评估，目前使用的分析方法包括微核和 Ames 测试。虽然对有限终点的诱导和测试物品造成的相对风险提供了信息，但此类检测可以从机械补充中受益。ToxTracker 和 Aneugen Clastogen 评估分析可以表明与（基因）毒性相关的报告基因的激活，包括 DNA 损伤、氧化应激、p53 相关应激反应和蛋白质损伤。在这里，我们在 ToxTracker 分析中测试了一系列纯电子液体、EVP 气溶胶和肯塔基州参考 1R6F 香烟烟雾样本的不同影响。该测定最初经过验证以评估电子液体基础成分的混合物，丙二醇 (PG) 和植物甘油 (VG) 在系统内具有干扰作用。这是通过将三个阳性对照加入含有纯 PG/VG 或磷酸盐缓冲盐水气泡 (bPBS) PG/VG 气雾剂（不含尼古丁和香料）的系统中来实现的。PG/VG 对化合物诱导的反应没有很大影响。其次，与香烟烟雾样本相比，纯电子烟油和 bPBS 气雾剂（烟草味；1.6% 游离碱尼古丁、1.6% 尼古丁盐或 0% 尼古丁）表现出较低且不太复杂的反应。测试高达 10% 的浓度，EVP 气溶胶 bPBS 不会诱导任何 ToxTracker 报告基因。纯电子液体，测试高达 1%，诱导氧化应激记者，被认为是由于它们对渗透压的影响这是通过将三个阳性对照加入含有纯 PG/VG 或磷酸盐缓冲盐水气泡 (bPBS) PG/VG 气雾剂（不含尼古丁和香料）的系统中来实现的。PG/VG 对化合物诱导的反应没有很大影响。其次，与香烟烟雾样本相比，纯电子烟油和 bPBS 气雾剂（烟草味；1.6% 游离碱尼古丁、1.6% 尼古丁盐或 0% 尼古丁）表现出较低且不太复杂的反应。测试高达 10% 的浓度，EVP 气溶胶 bPBS 不会诱导任何 ToxTracker 报告基因。纯电子液体，测试高达 1%，诱导氧化应激记者，被认为是由于它们对渗透压的影响这是通过将三个阳性对照加入含有纯 PG/VG 或磷酸盐缓冲盐水气泡 (bPBS) PG/VG 气雾剂（不含尼古丁和香料）的系统中来实现的。PG/VG 对化合物诱导的反应没有很大影响。其次，与香烟烟雾样本相比，纯电子烟油和 bPBS 气雾剂（烟草味；1.6% 游离碱尼古丁、1.6% 尼古丁盐或 0% 尼古丁）表现出较低且不太复杂的反应。测试高达 10% 的浓度，EVP 气溶胶 bPBS 不会诱导任何 ToxTracker 报告基因。纯电子液体，测试高达 1%，诱导氧化应激记者，被认为是由于它们对渗透压的影响纯电子烟油和 bPBS 气雾剂（烟草味；1.6% 游离碱尼古丁、1.6% 尼古丁盐或 0% 尼古丁）表现出较低且不太复杂的反应。测试高达 10% 的浓度，EVP 气溶胶 bPBS 不会诱导任何 ToxTracker 报告基因。纯电子液体，测试高达 1%，诱导氧化应激记者，被认为是由于它们对渗透压的影响纯电子烟油和 bPBS 气雾剂（烟草味；1.6% 游离碱尼古丁、1.6% 尼古丁盐或 0% 尼古丁）表现出较低且不太复杂的反应。测试高达 10% 的浓度，EVP 气溶胶 bPBS 不会诱导任何 ToxTracker 报告基因。纯电子液体，测试高达 1%，诱导氧化应激记者，被认为是由于它们对渗透压的影响体外。电子烟液尼古丁含量不影响诱导反应。此外，单独添加尼古丁只会在超生理水平上诱导氧化应激反应。总之，ToxTracker 检测是一种快速、信息丰富的筛选，可用于检测来自香烟和 EVP 的各种（成分复杂）样品的遗传毒性潜力和机制。该测定有可能在未来应用于包括 EVP 在内的下一代（吸烟替代品）产品的评估电池中。