N6-甲基腺苷（m6A）是最丰富的mRNA修饰，并由甲基转移酶复合物催化，其中甲基转移酶样3（METTL3）是唯一的催化亚基。近年来，越来越多的证据表明，METTL3在多种癌症类型中起着关键作用，这些癌症依赖于或独立于其m6A RNA甲基转移酶活性。尽管在其他地方已广泛审查了m6A修饰在癌症中的作用，但尚未强调METTL3在各种类型的癌症中的关键功能以及METTL3作为癌症治疗的潜在目标。在这里，作者总结了目前对METTL3的致癌和肿瘤抑制功能以及潜在的分子机制的理解，以及对METTL3 / METTL14异二聚体的有据可查的蛋白质结构为潜在的治疗靶向进行了讨论。

近年来越来越多的证据表明，METTL3作为m6A甲基转移酶， 无论是作为癌基因还是抑癌基因，在癌症中都起着重要作用。

METTL3作为致癌基因

在大多数情况下，METTL3是致癌基因，可通过在关键转录本上沉积m6A修饰来促进多种癌症（包括造血系统恶性肿瘤和实体瘤）的发生和发展，比如急性粒细胞白血病、肝癌、胃癌、肺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌等。

METTL3作为肿瘤抑制因子

虽然METTL3在大多数癌症类型中显示出致癌功能，但也有报道称在某些情况下它是肿瘤抑制因子，比如肾细胞癌、膀胱癌、眼黑色素瘤等。

在肺癌细胞中检测到METTL3的表达升高，这与癌细胞的生长，存活和侵袭有关。深入研究发现，METTL3促进了EGFR、TAZ等某些致癌转录产物的翻译， 这与METTL3的催化活性无关，而是通过将真核翻译起始因子3 （eIF3）招募到翻译起始复合物中。 进一步发现，METTL3的n -末端片段（1-200个氨基酸）直接与eIF3亚基h （eIF3h）相互作用，而突变的METTL3 （A155P）使其相互作用失效，其促进mRNA翻译的能力严重受损。因此，作者提出了一种新的“mRNA环状”机制，即METTL3与靶mRNA m6a修饰的3'UTR结合，然后招募eIF3h以及翻译起始因子CBP800、eIF4e，从而促进核糖体循环，提高翻译效率。

Hua等人最近的一项研究也提出了类似的机制，即其中METTL3促进受体酪氨酸激酶AXL的翻译，而与其甲基转移酶活性无关。作者还表明，卵巢癌中METTL3的上调与肿瘤分级和总生存率显着相关。值得注意的是，METTL3仅与大约22%的m6A位点结合，这表明了METTL3对其翻译调控靶点的选择性机制，这需要在未来进一步阐明。

基于在癌症中作用和分子机制的新数据，m6A调节剂作为治疗靶点吸引了越来越多的研究。如前所述，METTL3在人类癌症中同时发挥着致癌和抑癌作用。虽然仍然有限，但针对METTL3的激活剂和抑制剂最近已被报道。针对METTL3的临床应用仍处于起步阶段。随着人们对METTL3在癌症中的调控，功能和机制的了解不断增加，有望在不久的将来开发METTL3靶向药物。

人们普遍认为，几种生物能力被认为是癌症的特征，包括不受控制的增殖、细胞死亡抵抗、血管生成、侵袭和转移、代谢失调和免疫逃逸。尽管本综述主要侧重于METTL3，但在研究METTL3在癌症中的m6a依赖功能时，也应考虑到MTC的其他成分，尤其是METTL14。例如，METTL14在某些癌症如AML、乳腺癌和子宫内膜癌中扮演着与METTL3相似的角色，但在其他癌症如肝癌中却表现出相反的功能。相同蛋白质复合物中的成分如何在相同癌症类型中发挥相反作用需要仔细研究和解决。还值得注意的是，据报道，在不同的人群中，胶质母细胞瘤，膀胱癌和结肠直肠癌中METTL3发挥致癌或/和肿瘤抑制功能，这可能是由于肿瘤异质性和/或用于研究的不同模型系统造成的，所以需要进行更进一步的全面和详细的研究以获得更好的视野。

综上所述，METTL3影响广泛的生物过程，在癌症中发挥不同的作用，依赖或独立于其甲基转移酶活性，而METTL3的靶向治疗尚处于早期阶段。仍然需要继续努力来设计和优化治疗癌症的靶向METTL3的策略。

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