神经系统由不同类型的神经元构成，每种神经元有其复杂的特定形态结构，通常包括树突和轴突。神经元是一类高度极化的细胞，通过树突分支收集自上游神经元或环境中的信息，而轴突则通过突触将集成信息以电信号或化学信号传递给下游神经元或非神经细胞(如肌肉细胞)，这是生物体内至关重要的信息传递过程。在神经发育过程中，神经前体细胞受内、外在因子调控分化成特定形态的神经元，从而发挥特定功能。树突形态的建成受到精确调控，分支形态改变、病变性断裂、分支缩回或丧失等树突形态的变化，以及树突棘形态和数量的变化都可能与神经发育障碍高度相关 。目前已鉴定出多种神经系统疾病的潜在致病基因，它们可能引起各种神经系统疾病中树突复杂性和分支形态的改变。理解树突形态建成的分子机制对理解正常和疾病情况下的神经系统功能有着重要的作用。学者通过病理研究发现，孤独症谱系障碍个体海马CA1和CA4区树突分支减少 ，且树突棘密度变大 ，后续研究揭示了间质-上皮转化( MET )基因及其配体肝细胞生长因子可调节大脑皮层树突形态发育及促进神经突起向外生长 。甲基化CpG结合蛋白2( MeCP2 )基因编码人类甲基DNA结合因子， MeCP2 突变小鼠可表现出典型的雷特综合征树突形态异常 。内源性敲除 MeCP2 基因可导致海马椎体神经元树突棘密度降低 ，而在小鼠神经元培养物中过表达 MeCP2β 可导致神经元产生更复杂的树突形态和更长的轴突，表明其参与调节神经元形态建成

新生神经元通过极化的细胞骨架和细胞器区分轴突和树突，一旦由突起特化产生的分支被指定为轴突，细胞将启动轴突发育机制——微管极化后的定向物质运输和细胞器精确定位。一般而言，轴突中的微管方向一致，均为正端指向轴突末端；而树突则呈现相反或混合极性的微管，有助于树突高级分支发育 。另外，细胞器的精确分布也依赖于微管的极性分布，核糖体、分泌型内质网和高尔基体等细胞器均沿负端微管运输，因此这类细胞器只存在于神经元细胞体和树突中，有助于树突分支的形成和分化 。而轴突中无蛋白质合成，因此神经递质和膜蛋白等须在细胞体中合成，再转运到轴突发挥功能。

不同类型神经元的树突大小存在显著差异，这决定了它们所能覆盖目标区域的面积。那么，它们能覆盖的面积如何被决定，树突的密集程度又如何被调控？此外，树突如何在特定位置产生和生长，并在成熟过程中形成用于接收信息的突触？树突发育的不同阶段都依赖于细胞内特异调节因素(内在因子)和外在环境因素(外在因子)的协调作用，本研究总结了不同模式系统中调控树突形态建成的细胞和分子生物学机制，有助于理解多种神经发育疾病中树突异常的分子机制。

1 神经元树突的形态发育

在视网膜神经节神经元、前脑锥体神经元和小脑颗粒神经元等众多神经元中，其树突的产生和成熟迟于轴突发育 。与轴突不同，树突往往形成高度分支形态。尽管不同神经元具有细胞类型特异的树突形态，但树突发育遵循一些共同规律：①神经元在发育初期接收信号，从胞体向目标区域延伸出一些突起，这些突起中存在与轴突不同的蛋白分子特征 ，突起逐步延伸，形成高度分支的树突结构 ；②来自同一神经元的姐妹树突通常相互排斥而在空间上互不重叠，该现象被称为树突的自我回避(dendritic self-avoidance)，已在黑腹果蝇 、秀丽隐杆线虫 等多种模式动物中证实；③功能相同的不同神经元树突分支覆盖不同的区域而互不重叠，这一现象被称为树突平铺(dendritic tilling)，能避免相同功能神经元重复接收信号输入 ；④多种神经元树突发育成熟过程中会逐步形成被称为树突棘(dendritic spine)的突起结构，其在发育成熟后形成用于接收信号的突触后膜，接收上游的电信号或化学信号，并将其转化为该神经元上的电信号，传递给轴突结构；⑤树突发育成熟中还需要修剪，包括树突分支连接的细化和分支的修饰，通过撤回和消除来去除多余的树突分支，如小鼠小脑中的神经元被修剪以消除过多的树突分支，剩余的树突分支经历突触后分化和成熟的过程，进而为突触形成做准备

2 神经元树突的形态与其功能的相关性

神经元树突的形态决定分布其上的突触接收的信息及整合信息的方式，并由此决定整个神经元的功能。树突的大小决定了信号接收区的范围。当树突分布的面积越大，其突触后膜分布越广，接收并且需要整合处理的信息量也越大，对于单个细胞而言，蛋白运输也存在巨大的挑战。在果蝇的树突分支神经元、线虫感受神经元中的PVD和FLP神经元和小鼠视网膜神经节细胞和无长突细胞中，一些传入性神经因子(如神经营养因子和神经递质)能够决定树突分支向目标区域生长，另外树突之间的相互作用(如树突自我回避)也能限定树突分布的区域。

大脑是人体最重要的中枢神经系统，根据1909年Brodmann分区可以将大脑皮层区分为52个区域，这些区域能够有效地处理特定感觉或运动信息，因此不同区域的不同神经元需要针对性地生长出树突，形成成熟的突触结构并保持特异性。在脊椎动物视网膜、小脑、海马和皮质等大脑区域中，其突触在神经环路上呈片层分布来促进信息处理 。多种类型的神经元树突发育被精确调控，以在特定层中形成正确的突触连接。如脊椎动物的视觉和嗅觉系统中，神经元将树突延伸到视网膜的层状神经区域或嗅球特定位置 。精确靶向的树突生长有助于将上游突触前膜和下游树突的突触后膜置于同一层以确保神经连接的特异性，因此神经环路的分层组装对于神经系统发育及其功能至关重要。

除了用于处理单一信号的神经元外，有些神经元还需要接收多种信号并且保证正确有效地输出，因此这些神经元需要形成用于接收不同突触输入的分区树突分支，如海马CA1椎体神经元树突在功能和形态分布上形成了良好的分区，可以分为海马起层、椎体细胞层、辐射层和腔隙分子层 。CA1椎体神经元的胞体位于海马起层，位于腔隙分子层的远端树突分支接收来自内嗅皮层的兴奋性信号输入，而位于近端辐射层的树突分支则用于接收来自海马CA3轴突的信号输入 。因此，树突的正确发育和精确定位对于神经元的信息接收和传递至关重要。

3 调控神经元树突发育的内在因子

在相同的环境中，不同类型的神经元能发育成不同的形态并发挥不同的功能，这取决于神经元发育过程中细胞内在因子的调控，主要包括细胞特异性转录因子、肌动蛋白聚合与解聚调控因子、参与分泌和内吞途径的相关因子等( 表 1 )。 表1 神经元树突建成的内在调控蛋白 Table 1 Intrinsic regulators of neuronal dendrite morphogenesis

内在调控蛋白

细胞特异性转录因子

AHR-1

决定神经元细胞命运

UNC-86

决定细胞命运和树突分支形成

MEC-3

多树突神经元树突分支产生

Abrupt

决定树突形态的复杂程度

调控椎体神经元树突形态发育

肌动蛋白聚合与解聚调控因子

TIAM-1

调控肌动蛋白组装，促进树突分支形成

RhoA、Rac1、Cdc42

调节肌动蛋白细胞骨架动态，从而调控树突分支形成

参与分泌、内吞途径的相关蛋白

RAB-10、EXOC-8、SEC-8

调控跨膜受体蛋白的运输，促进树突生长和分支