議題背景：

百健（ Biogen ） 藥廠與與日本衛采（ Eisai ） 藥廠合作開發新阿茲海默症藥物「 Lecanemab 」，台灣科技媒體中心先前邀集專家解析「 百健的阿茲海默新藥Lecanemab可以減緩早期阿茲海默症的認知衰退？ 」議題，當時藥廠還未公開相關報告和數據。而2023年01月06日美國食品藥物管理局（FDA）加速批准Lecanemab（藥品名：Leqembi）上市，專家根據FDA批准報告與1月5日發表的NEJM期刊研究報告等資料給予專業見解，說明 Lecanemab 被FDA批准後對於阿茲海默症藥物研發的影響。

相關資料：

1. 2023年1月6日，美國FDA新聞稿： FDA Grants Accelerated Approval for Alzheimer’s Disease Treatment
2. 2023年1月6日，美國FDA批准總結報告： Center for Drug Evaluation and Research: Summary Review
3. van Dyck, Christopher H., et al. " Lecanemab in early Alzheimer’s disease ." New England Journal of Medicine (2023).
4. Lecanemab藥物資料： https://www.alzforum.org/therapeutics/lecanemab
5. 英國衛報新聞： FDA approves breakthrough Alzheimer’s drug Lecanemab

專家怎麼說？

【廖永豐】 【陳韻如】 【鄭菡若】 【傅中玲】 【王培寧】 【謝奉勳】

2023 年01月08日
中央研究院細胞與個體生物學研究所研究員 廖永豐

1. 根據Lecanemab最新的研究報告，我們應該如何看待它的治療效果與出血、腦腫脹等的副作用？

根據衛采及百健藥廠研發團隊在「新英格蘭醫學雜誌」上所發表的第三期臨床試驗研究報告顯示，Lecanemab的治療效果的確與大多數人所期待的正向反應相吻合。至於因注射此一抗體藥而可能引發出血、腦腫脹等的副作用，即便已比前一代Aducanumab抗體藥（藥品名為Aduhelm）引發這些副作用的風險大幅降低，但還是會讓部分醫師及病人家屬們對接受這項抗體藥的治療產生疑慮。

根據首先開發出Lecanemab抗體藥的Lars Lannfelt博士（瑞典烏普薩拉大學，Uppsala University, Sweden）的研究[1]指出，這些類澱粉蛋白的抗體，包括Lecanemab及Aducanumab，對不同大小的類澱粉蛋白聚合體會有不同的親和性。而阿茲海默症病人的腦血管壁上常會有較大型的類澱粉蛋白聚合纖維（分子量超過5000 kDa的Aβ纖維）沈積，當類澱粉蛋白的抗體黏附在這些血管壁上的類澱粉蛋白聚合纖維時，有可能會引起發炎反應，造成血管壁結構弱化而容易發生出血及腦腫脹的情況。Lars Lannfelt博士的研究已證實，Lecanemab比較不會像Aducanumab那樣容易黏附在這些腦血管壁大型的類澱粉蛋白聚合纖維上，正可解釋Lecanemab比較不會引發出血、腦腫脹等的副作用。

我個人覺得若要進一步提高Lecanemab治療時的安全性，可以建議病人在接受Lecanemab抗體藥治療前，除了做腦部類澱粉蛋白的正子散射掃描造影分析外，還可以另外做腦血管造影分析，用這兩項分析的數據讓醫師評估，腦血管壁上大型類澱粉蛋白聚合纖維沈積的嚴重程度，同時也可檢視腦血管的健康程度，以及有無其他容易引起血管發炎反應的危險因子，讓醫師能更精準的判斷病人接受Lecanemab治療的可行性。若是經醫師判讀後，發現腦血管壁上大型類澱粉蛋白聚合纖維沈積嚴重的話，這樣的病人可能就不適合接受Lecanemab或其他抗體藥的治療。當然最終還是得由臨床醫師們根據現有的醫療資源，集思廣益後擬定出一套Lecanemab抗體藥的治療準則，讓適合接受Lecanemab抗體藥治療的阿茲海默症病人們，能在最安全的治療準則引導下，真正享受到這項抗體藥的治療成效。

2. Lecanemab通過FDA的批准，對清除Aβ澱粉蛋白相關機轉的阿茲海默藥物研發方向會有什麼影響嗎？

我覺得會激勵更多研究以提升類澱粉蛋白的清除效率為阿茲海默症藥物研發的主要策略。因為抗體藥這類生物製劑的藥物研發及製造成本都很高，造成Lecanemab或是Aducanumab的藥價相對也較昂貴，可能會影響醫師及病人接受這種治療方法的意願。

所以在持續開發其他相關的類澱粉蛋白抗體藥，甚至是開發Tau蛋白抗體藥的同時，我們應該也要投入開發其他非抗體藥劑型的小分子藥物，用以提升類澱粉蛋白的清除效率。像是以誘發細胞自噬作用的小分子藥，可以藉由誘發細胞自噬作用後，幫助神經細胞清除類澱粉蛋白，甚至也有可能促進Tau蛋白病理沈積物的清除。

近來已有一、兩項具有這種藥物機轉特性的小分子藥，進入臨床試驗，初步結果也顯現出在阿茲海默症病人身上預期的療效。其中更已有一個誘發細胞自噬作用的小分子藥，正準備要啟動第三期臨床試驗。相信未來還會有更多能誘導神經細胞清除類澱粉蛋白及Tau蛋白的小分子藥物，被證明對阿茲海默症有明顯療效。屆時，臨床醫師們將會有更多武器來治療各種不同臨床期別（例如認知功能退化程度）或是不同病理特性（例如類澱粉蛋白在血管壁上的沈積程度、或是Tau蛋白病理沈積物的分佈）的阿茲海默症病人，也終將能達到個人化精準治療阿茲海默症的目標。

2023 年01月08日
中央研究院基因體研究中心研究員 陳韻如

1. 根據Lecanemab最新的研究報告，我們應該如何看待它的治療效果與出血、腦腫脹等的副作用？

這是一個十分振奮人心的好消息，顯示針對科研發現的類澱粉蛋白病理機制上用藥，確實在病人身上有效果。日後可以進一步針對此機制發展其他的藥物及合併治療。有關副作用，由文獻指出是稀少的案例，但由於病人是老年人，日後仍需密切觀察病人用藥的後續情況。

2. Lecanemab通過FDA的批准，對清除Aβ澱粉蛋白相關機轉的阿茲海默藥物研發方向會有什麼影響嗎？

相關的藥物都會再次被評估是否可以達到更好的藥效，以及是否有其他標的，或是針對晚期病人的藥物。

2023 年01月09日
陽明交通大學腦科學研究所副教授鄭菡若

Leqembi（學名Lecanemab）在臨床試驗中能有效減少患者腦中Aβ斑塊，因此FDA於2023年1月6日通過加速審查批准上市，用於治療阿茲海默症（僅限有Aβ斑塊病理的輕度認知障礙或輕度失智症患者）。Eisai公司同日進一步以Leqembi的三期數據向FDA提出補充生物製劑許可申請（sBLA），尋求傳統藥證的核可。

1. 根據Lecanemab最新的研究報告，我們應該如何看待它的治療效果與出血、腦腫脹等的副作用？

Leqembi抗體藥的三期數據顯示，能改善輕度阿茲海默症患者的認知能力、降低血液中毒性Aβ與發炎指標，顯示出抗Aβ單株抗體藥的良好效果，副作用方面，Leqembi比同為抗Aβ抗體藥-Aduhelm （學名Aducanumab）降低許多，但腦水腫與腦出血的頻率仍較高，被認為與抗體藥移除Aβ斑塊過程中破壞到腦血管管壁和使用抗凝血劑有關，此類不良反應中，以APOE E4/E4基因攜帶患者佔多數，突顯出基因背景對於治療效果的重要性。

2. Lecanemab通過FDA的批准，對清除Aβ澱粉蛋白相關機轉的阿茲海默藥物研發方向會有什麼影響嗎？

從Aduhelm到今天的Leqembi，FDA皆以正向積極的態度審核，可以看出FDA對於抗Aβ抗體藥的肯定，同意減少Aβ是一個有效的治療途徑，我們期待接下來幾支抗Aβ抗體藥也能有好的結果。未來治療與研究方向除需與精準醫學做結合，治療前需以腦影像與基因檢測的數據為基礎制定治療策略，目前已知APOE是影響治療的重要因子之一，未來將持續探究Aβ斑塊在不同基因背景下（如人種與目標受體）的交互作用，進而應用於臨床，使抗Aβ抗體藥的治療策略評估更加完善。

2023 年01月09日
臺北榮民總醫院一般神經科主任 傅中玲

1. 根據Lecanemab最新的研究報告，我們應該如何看待它的治療效果與出血、腦腫脹等的副作用？

根據藥廠於2022年11月29日在加州舊金山舉行的阿茲海默症臨床試驗會議（CTAD）所發布的第三期Clarity AD臨床研究完整結果，Lecanemab 在治療18個月後較安慰劑組顯著降低 CDR-SB量表（global cognitive and functional scale）0.45分，這個差異由治療的六個月開始，而且逐漸擴大。0.45分雖然不多，但是因為基線的平均值只有1.66分，所佔的比例事實上不小（27%）。根據預測模型，Lecanemab可能將疾病進展速度減緩2.5到3.1年。至於副作用，腦腫脹發生率12.6%，出血17.3%（安慰劑組為8.7%），但是多半是無症狀。比較令人注目的是三例死亡個案，其中一例是中風使用tPA血栓溶解劑治療後大出血，另一例是因為心房顫動同時使用抗凝血藥物，肺部出血後停用抗凝血藥物，但是又使用肝素治療心房顫動和心肌梗塞。因此腦出血的原因究竟是出在Lecanemab或是這些也會影響凝血機轉的藥物，仍需更多個案釐清。

2. Lecanemab通過FDA的批准，對清除Aβ澱粉蛋白相關機轉的阿茲海默藥物研發方向會有什麼影響嗎？

清除Aβ澱粉蛋白相關機轉的阿茲海默藥物因為之前不斷失敗，使得很多人對於類澱粉的學說產生懷疑。Lecanemab的成功，證實這個機轉仍是重要方向之一。

3. 為什麼這支藥物Lecanemab此次可以獲得重大關注？與先前阿茲海默症藥物相比，它的突破是什麼？

Lecanemab對於Aβ澱粉寡聚體（oligomer）和原纖維絲這兩個具神經毒性的物質有極強親和力，清除類澱粉的效果良好，臨床試驗結果十分亮眼，是阿茲海默氏症藥物試驗長久以來終於盼來的好消息。所謂突破，應該是自2003年後爭議最小的阿茲海默症三期臨床試驗。

4. 每隔一陣子就會有新的阿茲海默症藥物研發、臨床試驗結果良好的消息，都讓阿茲海默症病患和家屬引頸盼望，但有時候這些藥物不一定會成功上市或是能夠實際使用，或是實際效果不如預期。我們該如何看待這些持續更新的阿茲海默藥物研究與資訊？

阿茲海默氏症病因複雜，造成治療困難，之前所謂臨床試驗結果良好的消息，都雷聲大雨點小，並未通過第三期試驗。aducanumab（藥品名Aduhelm）的第三期臨床試驗是有爭議的，因此上市之路十分困難。而Lecanemab的三期臨床試驗效果並無爭議，關於副作用，使用凝血劑病患是否就不宜使用此藥，需要更多資料才能解答。感謝這些藥物前仆後繼的努力，讓阿茲海默藥物可以有更好的治療又推前了一步。

2023年01月09日
臺北榮民總醫院失智症治療及研究中心主任 王培寧

1. 根據Lecanemab最新的研究報告，我們應該如何看待它的治療效果與出血、腦腫脹等的副作用？

依據今年一月NEJM期刊上 Lecanemab第三期臨床試驗的發表來看，Clarity AD 試驗一共收入了1795位患者，898位接受每二週一次靜脈注射lecanemab治療，897位為安慰劑組，治療期間為18個月。lecanemab的治療效果不僅顯示清除阿茲海默症病人大腦中的類澱粉蛋白沈積上，在患者的認知功能和生活功能都顯示出減緩速度的成效。

但此藥和所有機轉為移除類澱粉蛋白沈積的藥物一樣，都有一定比例的病人出現腦腫脹和腦出血等類澱粉樣蛋白相關影像異常（amyloid-related imaging abnormalities, ARIA）副作用。在此試驗中共有 21.5%的用藥組（安慰劑組 9.5%）出現ARIA相關的副作用，帶有ApoE4基因者產生副作用的危險性較高。雖然超過九成的患者無明顯的臨床症狀，但近期內已有3例死亡病例可能與此藥的副作用相關。雖然死亡病例被認為可能和合併使用抗凝血劑或治療急性中風的血栓溶解劑相關，但可見在擴大到臨床使用時，還有許多需注意的地方。

2. Lecanemab通過FDA的批准，對清除Aβ澱粉蛋白相關機轉的阿茲海默藥物研發方向會有什麼影響嗎？

此藥在治療效果上初步的成功和通過FDA的核准，對於擁護類澱粉蛋白是造成阿茲海默症的主因的學派和還有類似機轉藥物在開發線上的藥廠而言，是很大的鼓勵。但不知這樣的效果是否是以類澱粉蛋白做為阿茲海默症治療目標的極限，可能也會使一些還正在選擇方向的藥廠，轉向開發新的方向。

3. 為什麼這支藥物Lecanemab此次可以獲得重大關注？與先前阿茲海默症藥物相比，它的突破是什麼？

前一個獲FDA核准治療阿茲海默症的藥物Aducanumab雖然證實可減少腦內類澱粉沈積，但在臨床症狀上的治療效果在試驗中並不明確，且又有大約四成接受治療的患者出現腦腫脹、出血等副作用。但Lecanemab無論是在減少腦內類澱粉沈積，或是臨床治療的效果上都比Aducanumab顯著，而副作用產生的比例也相對較少。但確實的療效和副作用，還待真正上巿在臨床使用一段時間後才能證實。

4. 每隔一陣子就會有新的阿茲海默症藥物研發、臨床試驗結果良好的消息，都讓阿茲海默症病患和家屬引頸盼望，但有時候這些藥物不一定會成功上市或是能夠實際使用，或是實際效果不如預期。我們該如何看待這些持續更新的阿茲海默藥物研究與資訊？

其實預防還是勝於治療，40%的失智是可被預防的，就一般大眾而言，先做好預防的部分，同時對失智的早期症狀多所警覺。目前發展中的藥物，基本上治療的對象大都是放在症狀非常輕微的早期階段，不要等到症狀明顯到中重度時才求醫。延緩失智發生，早期發現，早期診斷，就有機會接受到新的有效的藥物治療。

2023年01月11日
國家衛生研究院神經及精神醫學研究中心研究員 謝奉勳

阿茲海默症是極為複雜的失智症。理想的治療策略不僅要能降低大腦神經退化的病理特徵，更要能減緩病人認知功能的衰退速度，甚至恢復原有的記憶力。經臨床驗證，一些抗乙型類澱粉蛋白（Aβ）抗體藥在降低病理特徵的效果，確實另人振奮。然而，改善認知功能的效力，常常是人體試驗成敗的關鍵所在。

近期由美國百健（Biogen）與日本衛采（Eisai）兩家藥廠共同開發的aducanumab（Aduhelm）與lecanemab（Leqembi）兩款抗Aβ抗體藥，終於在改善病理特徵與認知功能障礙上都有顯著的作用，也先後獲得美國食品藥物管理局的核准。該研究團隊在知名頂尖國際醫學期刊（ N Engl J Med . 2023, 388(1):9-21 ）揭露的數據顯示，Leqembi的臨床治療效果稍優於Aduhelm，療效的一致性也較沒有爭議。

但是，這項得來不易的突破只能算是研發成就的開端，因為距離完全治療阿茲海默症的水平，還有不少的難題等待克服。除了昂貴的醫療費用可能限縮普遍使用性之外，最為棘手且立即的議題就是抗Aβ抗體藥可能引起的大腦嚴重不良反應，特別是類澱粉蛋白相關影像異常（Amyloid-related imaging abnormalities）之腦出血或腦水腫。包括二十年來所有相似的人體試驗，雖然致命的嚴重不良反應只發生在相對少數幾個案件，即使是接受Leqembi治療的受試者中，產生明顯腦出血（17.3%）或腦水腫（12.6%）的占比也相當可觀。

至於Leqembi治療阿茲海默症未能盡如人意的情況，可以從以下幾個面向來思考。首先，以學理的角度來看，這種副作用確實是在治療的過程中肯定得付出的代價，只是程度有所不同。因為抗Aβ抗體藥會活化大腦膠質細胞並啟動清除大腦有毒物質的機制，也因此同時引發規模有異的細胞過度活化，以至於產生不同強度的腦神經發炎反應，嚴重者便造成明顯的大腦損害。這看似兩者無法兼顧的窘境，突顯我們對於個別抗Aβ抗體藥在人體機能的作用上仍然所知有限。

其次，雖然標靶Aβ不盡然足以應付複雜的阿茲海默症，但Leqembi的脫穎而出顯示，以類澱粉蛋白假設（Amyloid hypothesis）為基礎的治療策略仍有頗大的實用價值。這也同時應證，所有的抗Aβ抗體藥並非有等同的功能與普遍適用性。

因此，進一步研究抗體藥的作用機制，以開發更優質的抗Aβ抗體藥，來強化抗體藥的整體功效與降低副作用，才能符合更多阿茲海默症病人的需求。另外，近年來倡議的多標靶聯合療法（Combination therapy），也就是合併抗Aβ抗體藥和其他功能互補的藥物的新穎治療方案，或許是加速發展理想治療策略的核心要件。

參考文獻：

[1] Söderberg L, Johannesson M, Nygren P, Laudon H, Eriksson F, Osswald G, Möller C, Lannfelt L. " Lecanemab, Aducanumab, and Gantenerumab - Binding Profiles to Different Forms of Amyloid-Beta Might Explain Efficacy and Side Effects in Clinical Trials for Alzheimer's Disease . " Neurotherapeutics . 2022 Oct 17. doi: 10.1007/s13311-022-01308-6. Epub ahead of print. PMID: 36253511.