成体干细胞:
存在于已分化组织中的未分化细胞,可以
自我更新
,同时在一定的条件下也可以分化,产生各种特异的细胞类型。
成年动物的许多组织和器官,比如表皮和
造血系统
,具有修复和再生的能力。成体干细胞在其中起着关键的作用。在特定条件下,成体干细胞或者产生新的干细胞,或者按一定的程序分化,形成新的功能细胞,从而使组织和器官保持生长和衰退的动态平衡。过去认为成体干细胞主要包括
上皮干细胞
和
造血干细胞
。干细胞,说明成体干细胞普遍存在,问题是如何寻找和分离各种
组织特异性
干细胞。成体干细胞经常位于特定的
微环境
中。微环境中的
间质细胞
能够产生一系列
生长因子
或
配体
,与干细胞相互作用,控制干细胞的更新和分化。
位于各种分化组织中
未分化
的干细胞,这类干细胞具有有限的自我更新和分化潜力。
成体干细胞的研究始于20世纪60年代人们对
造血干细胞
(hematopoietic stem cells, HSC)的研究。HSC 是目前研究得最为清楚、应用最为成熟的成体干细胞,它移植治疗
血液系统
及其他系统
恶性肿瘤
、
自身免疫病
和
遗传性疾病
等均取得令人瞩目的进展,极大促进了这些疾病的治疗,同时也为其他类型成体干细胞的研究和应用奠定了坚实的基础。成体干细胞的应用研究是
再生医学
的一个重要组成部分,是很多疾病可供选择的治疗手段,同时又是一个
多学科交叉
的领域,需要分子和细胞生物学家、胚胎学家、病理学家、
临床医生
、生物工程师和伦理学家等的共同参与。随着对成体干细胞
可塑性
研究的不断深入和临床应用研究的不断扩展,成体干细胞最终走向临床应用的希望越来越大。
成体干细胞的可塑性
随着成体干细胞研究的深入,研究者观察到成体干细胞可以突破其“发育限制性”,跨系,甚至跨
胚层分化
为其他类型
组织细胞
。例如,骨髓来源的干细胞在特定环境中可向肝脏、胰腺、肌肉及神经
细胞分化
;肌肉、
神经干细胞
也可向
造血细胞
分化。人们称这种现象为“干细胞的可塑性”。
造血系统
发育分化一直被认为是有严格的层次等级,多能的具有自我更新能力的HSC在最顶端,定向
祖细胞
居于中间位置,而各个
终末分化
的细胞位于最底层;但是这个关于干细胞分化的经典模型受到严峻的挑战,Blay 等对成体干细胞可塑性的研究表明,这种分级分化模型已不再正确。成体干细胞的这种特性为其在多种
难治性
、终末期疾病的治疗中应用带来希望。关于成体干细胞可塑性仍然存在争议,其中成体干细胞
异质性
假说和
细胞融合
假说分别对干细胞的可塑性提出了质疑,并有相关的实验证据支持这种质疑。不过,成体干细胞的跨系,甚至跨
胚层分化
的能力,使得通过诱导成体干细胞能得到各种我们所需要的细胞,用于各种疾病的治疗,这为成体干细胞治疗研究进一步加温,掀起了又一轮的热潮。
成体干细胞
应用前景广阔
1、胚胎干细胞具有
全能性
和可以建系
传代
等优点,因此理论上应用前景广阔。但实际上由于每个个体的主要组织相容性复合体(
MHC
)不同,同种异体
胚胎干细胞
及其分化组织细胞用于临床会引起
免疫排斥
,因此基于胚胎干细胞的治疗方案要求对患者进行长期
免疫抑制剂
治疗或将患者的
造血系统
和外来细胞形成
嵌合体
。
造血细胞
,但
小鼠
胚胎干细胞的实验表明,来源于胚胎干细胞的造血细胞在体内无法重建造血机制,因而限制了临床应用。为了解决免疫排斥的问题,研究人员探索将患者的
体细胞核移植
到
去核
的健康供体
卵细胞
中,在体外克隆并随后发育分化产生携带患者自己MHC的胚胎干细胞。这些胚胎干细胞及其衍生
组织移植
后不会产生
免疫排斥
,因此可以用于患者病变组织及其功能的重建,这就是
治疗性克隆
。但一些研究观察到,胚胎干细胞发育分化过程中具有极高的
非整倍体
发生率
,美国
马萨诸塞州
耶尼德研究组的最新研究发现,
克隆动物
的基因在构成没有缺陷的情况下,也不能像正常动物基因一样准确表达出来,也就是说,克隆动物存在无法正确
生长发育
的危险。正是这个原因,造成当前98%的动物克隆实验失败,而顺利降生的克隆动物也经常出现体重超重等异常。研究还发现,利用当前的
克隆技术
取患者体细胞核的
细胞克隆
培育出来的新组织一样会存在缺陷,这项技术还有待完善、成熟。
体细胞克隆
所需的
卵细胞
难以获得,成体干细胞则可从患者自身获得,而不存在组织相容性的问题,治疗时可避免长期应用
免疫抑制剂
对患者的伤害。此外,少量的骨髓切除治疗有助于形成部分造血嵌合,可使异体成体干细胞的治疗成为可能。
胚胎干细胞
3、成体干细胞也具有类胚胎干细胞的高度
分化能力
。现已建立了干细胞
平台技术
,从肌肉、肝脏、骨髓中成功地发现和分离了成体干细胞群,完成了干细胞定向诱导分化成骨、软骨、
神经细胞
、
心肌细胞
和
血管内皮细胞
的研究;当前又研究发现,从胰腺等组织可分离出
间充质
表型的成体干细胞群,具有多系分化潜能,国内外尚未见相关报道。另外,在体内和
体外实验
证实,间充质表型干细胞群可在干
细胞调控因子
诱导下转化成
造血干细胞
。在上述研究工作的基础上,又提出了成体干细胞研究的新假说,即在人体发育的过程中,成体干细胞是存留在多种组织中、具有多系
分化能力
的
亚全能干细胞
群体,这些细胞都具有相同或相似的细胞表型,在适合的
微环境
下可分化成多种组织细胞。成体干细胞移植是治疗
血液系统疾病
、先天性
遗传疾病
以及多发性和
转移性恶性肿瘤
疾病的最有效方法。
成体干细胞
胚胎干细胞优势
但胚胎干细胞也存在自身的优势:
1、胚胎干细胞能永生化,可以传代建系,且增殖能力强,来源充沛。
2、虽然成体干细胞具有向多系分化的能力,但这种分化的“效率”尚不理想。通过体外的扩增培养能提高
转化效率
,但是体外的转化是否会引起成体干细胞遗传变化还有待证实,而且这种分化是否是成体干细胞多系分化的结果尚无法肯定。即使是成体干细胞多系分化的结果,我们也不明了是何种信号诱导了整个过程的发生。而胚胎干细胞的研究已经有三十多年的历史。鼠胚胎干细胞的研究已经证明了胚胎干细胞的
全能性
。相应的信号诱导机制的研究也取得了长足的进展。当前鼠胚胎干细胞的研究成果给正在进行的人体胚胎干细胞研究很大的助力。成体干细胞和胚胎干细胞各有自身的优势和缺陷。对于一个实验室而言,同时开展对两者的研究,不仅是可能的,而且能互为裨益,相得益彰。两者的研究对干细胞领域而言都是必要的。
人体胚胎干细胞群
很多心脏疾病都可以通过各种治疗手段得到有效的治疗,但过量功能
心肌细胞
的丧失导致的
心功能不全
,仍然是影响疾病预后的主要问题。
同种异体
心脏移植
非常昂贵,而且供体来源少,移植后的心脏非常脆弱,不可能作为晚期
心力衰竭
的
常规治疗
方法。成体干细胞治疗的研究通过在受损伤的心脏中产生新的有功能的心肌细胞来修复受损伤的心肌,治疗心力衰竭。应用干细胞治疗心力衰竭通常被简单地认为是产生新的心肌细胞,但实际上要复杂的多。心力衰竭通常是由特定的原因产生的,这些原因必须被消除,这是任何试图重建心肌的努力成功的前提条件。更重要的是,与骨髓移植不同,心肌的
基本功能
单位不仅仅是由单独心肌细胞完成,而是由多种细胞互相配合共同完成的。干细胞治疗产生的
心肌细胞
必须以正确的方向整合,避免导致心肌纤维排列紊乱(因为这本身就是一种病态);必须能通过
毛细血管网
获得营养;必须能够被
蒲肯野纤维
系统激活产生快速有规律的电激活,以防止兴奋折返和独立的自发
起搏点
活动;必须具有
交感神经兴奋性
等。总之,通过干细胞治疗心脏疾病面临的挑战远远大于骨髓移植和
输血治疗
,离真正的临床应用尚有待时日,需要开展全面、系统的研究。
成体干细胞
神经退行性疾病
成体干细胞及其子代
细胞移植
或动员
脑组织
内的干
细胞被
认为是将来治疗
神经退行性疾病
的有效方法。考虑到人脑结构和功能的复杂性,通过替代疾病中丢失的细胞来恢复损伤的功能听起来是不现实的,然而
动物模型
研究已证实
神经元
替代修复损坏的
神经通路
是可行的,临床试验研究也证实在人脑中细胞
替代治疗
同样能达到症状缓解。成体干细胞用于治疗帕金森氏病、
中风
、
肌萎缩
性
侧索
硬化症
、亨廷顿氏
舞蹈病
,甚至
精神分裂症
等
神经系统疾病
均进行了大量的基础和试验研究。
帕金森氏病
可能是研究最充分和效果最为肯定的。成体干细胞治疗神经退行性疾病的研究仍处在起始阶段,必须谨慎前行,避免对患者开展无科学依据的临床试验。需要认真研究控制干细胞增殖的关键分子,以防止
神经干细胞
的
过度生长
,当然还需要知道,如何更好地实现移植细胞与已存在的
神经突触
网络的功能整合。为进一步开展研究,使之最终走向临床应用,需要尽快建立能够很好地模拟人类
神经退行性疾病
的动物模型。