一、细胞因子受体的结构和分类

根据细胞因子受体cDNA序列以及受体胞膜外区氨基酸序列的同源性和结构性，可将细胞因子受体主要分为四种类型： 免疫球蛋白超家族 （IGSF）、 造血细胞因子受体超家族 、神经生长因子受体超家族和趋化因子受体。此外，还有些细胞因子受体的结构尚未完全搞清，如IL-10R、IL-12R等；有的细胞因子受体结构虽已搞清，但尚未归类，如IL-2Rα链（CD25）。 （一）免疫球蛋白超家族

该家族成员胞膜外部分均具有一个或数个 免疫球蛋白 （Ig）样结构。已知，属于IGSF成员的细胞因子受体的IL-1RtI（CD121a）、IL-1RtⅡ（CD121b）、IL-6Rα链（CD126）、gp130(CDw130)、G-CSFR、M-CSFR（CD115）、SCFR（CD117）和PDGFR，并可分为几种不同的 结构类型 ，不同IGSF结构类型的 受体 其信号转导途径也有差别。

（1）M-CSFR、SCFR和PDGFR：胞膜外区均含有5个Ig样 结构域 ，其中靠近胞膜区为1个V样结构，其余4个为C2样结构。受体通常以二聚体形式与相应的 同源二聚体 配体结合。受体胞浆区本身含有蛋白酷氨酸激酶（proteintyrosinekinase,PTK）结构。

（2）IL-1RtI和IL-1RtⅡ：胞膜外区均含有3个C2样结构，受体胞浆区 丝氨酸 /苏氨酸 磷酸化 可能与受体介导的信号转导有关。

（3）IL-6Rα链、gp130以及G-CSFR：胞膜外区N端均含1个C2样区，在靠近胞膜侧各有1个 红细胞 生成素 受体超家族 结构域，此外在胞有胞膜外区还含有2-4个纤粘连素结构域。gp130胞浆区酷氨酸磷酸化与信号转导有关。这种 结构类型 的受体其相应配体IL-6、OSM、LIF和G-CSF在氨基酸序列和分子结构上也有很大的相似性。

（二） 造血细胞因子受体超家族

造血细胞因子受体超家族（haemopoieticcytokinereceptorsuperfamily）又称 细胞因子受体家族 （cytokinereceptorfamily），可分为红细胞生成素受体超家族（erythropoietinreceptorsuperfamily，ERS）和干扰素受体家族（interferonreceptorfamily）。

1.ERSERS所有成员胞膜外区与 红细胞生成素 （erythropoietin,EPO）受体胞膜外区体在氨基酸序列上有较高的同源性，分子结构上也有较大的相似性，故得名。

（1）ERS的成员：属于ERS的成员有EPOR、 血小板生成素 R、IL-2β链（CD122）、IL-2Rγ链、IL-3Rα链（CD123）、IL-3Rβ、IIL-4R（CDw124）、IL-5Rα链、IL-5βα链、IL-5Rβ链、IL-6Rα链（CD126）、gp130(CDw123)、IL-7R、IL-9R、IL-11R、IL-1240kDa 亚单位 、G-CSFR、GM-CSFRα链、GM=CSFRβ链、LIFR、CNTFR等，此外，某些激素如 生长激素 受体（GRGR）和 促乳素 受体（PRLR）亦属于ERS。

（2）ERS的结构特征：红细胞生成素受体超家族成员在胞膜外与配体结合部位有一个约含210 氨基酸残基 的牲性同源区域，主要特点①同源区靠近N端有4个高并能保守的 半胱氨酸 残基Cysl、Cys2、Cys3、Cys4和1个保守的钯氨酸，Cys1与Cys2之间、Cys3与Cys4之间形成两个二硫键。②同源区靠近细胞膜处，约在细胞膜外18～22氨基酸基处有一个色氨酸一丝氨酸-X- 色氨酸 -丝氨酸 基序 ，所谓Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser即WSXWS基序，其生物学功能尚不明了。IL-3α链、IL-3Rβ链、GM-CSFRβ链、LIFR办有两个ERS 结构域 ，其中GM-CSFRβ链第一个ERS结构中有一个类似WSXWS基序，即为脯氨酸一 丝氨酸 -赖氨酸-色氨酸-丝氨酸（PSKWS）基序。1994年Hilton等合成WSXWS基序相应的寡核苷酸为探针，从成鼠肝 cDNA文库 中克隆小鼠IL-11受体α链cDNA获得成功。IL-6Rα链和gp130以及G-CSFrN端有一个IGSF结构。IL-7R靠近N端侧的部位只有Cys1和Cys3，与其它成员相比，缺乏Cys2和Cys4以及色氨酸残基。IL-1240kDa 亚单位 有ERS的同源结构，但为非膜结合的，而且与IL-12另一35kDa亚单位通过二硫键开成异源双体。GM-CSFrN端在ERS中可以看作由2个Ⅲ型纤维粘连素组成，每个Ⅲ型纤维粘连素 结构域 由7股反平行 β折叠 股形成一个桶状结构，两个桶状结构之间的槽是配体膜外保守区域有明显的进化 同源性 ，这种同源性的程度与IGSF成员间相似。EPoR似科与其它家族成员有更高的同源性，在进化上可能处于主导的地位。ERS的胞浆区长度不一，从54个 氨基酸残基 到568个氨基酸残基，除IL-2Rβ链与EPOR之间胞浆区有一定同源性外，其它成员在胞浆区未见明显的同源性。ERS成员胞浆区本身均不具备PTK结构，其信号传递的途径和机理也有所不同。IL-2Rβ链胞浆区的本双重性区与胞浆中 酪氨酸激酶 相关联，富含丝氨酸区与非激酶信赖途径有关。IL-2Rγ链胞浆区具有SH2结构，参与信号传递。细胞浆中的PTK和PKC可能参与IL-4R介导的信号传递。gp130胞浆区丝氨酸富含区以及酷氨酸 磷酸化 与gp130介导的信号转导有关。此外，酪氨酸磷酸化与IL-7R、GM-CSFRβ链、IL-3Rβ链、IL-5Rβ链介导的信号转导有关。

2.干扰素受体家族属于这一家族的成员有IFN-α/βR、IFN-γR和 组织因子 （TF）（为凝固白酶因子Ⅶ的 细胞膜受体 ），其结构与红细胞生成素受体家族相似，但N端只含有两个 保守性 的Cys，两个Cys之间有7个氨基酸。近膜处也有两个保守的Cys，两个Cys之间间隔有20-22个氨基酸。IFN-α/βR由两个上述的 结构域 所组成。

（三）神经生长因子 受体超家族

1.NGFR超家族的成员属于该家族成员，除神经生长因子受体（nervegrowthfactorreceptorNGFR）外，还有TNF-RⅠ（CD120a）、TNF-RⅡ（CD120b）、CD40、CD27、T细胞cDNA-41BB编码产物、大鼠T细胞抗原OX40和人髓样细胞表面活化抗原Fas（CD95）。

2.NGFR 超家族 的结构特点NGFR超家族成员其胞膜外由3-6个约40个 氨基酸 组成的富含Cys区域，如NGFR、TNF-RⅠ、TNF-RⅡ有4个 结构域 ，CD95有3个结构域，CD30有6个结构域。所有成员N端第一个区域中均含6个保守的Cys以及Tyr、Gly、Thr残基各一个，其它区域亦含4-6个Cys。TNF-RⅠ、CD95、CD40分子之间胞浆区约有40-50% 同源性 。

（四）趋化因子受体

1988年IL-8基因克隆成功以来，已形成了称之为 趋化因子 （chemokine）的一个家族。到目前为止，趋化因子家族的成员至少有19个。部分趋化因子的受体已基本搞清，它们都性属于G蛋白 偶联 受体（GTP-bindingproteincoupledreceptor）,由于此类受体有7个 穿膜区 ，又称7个穿膜区 受体超家族 （sevenpredicatedtransmembranedomainreceptorsuperfamily,STRsuperfamily）。 G蛋白偶联受体 （或STR）包括的范围很广，除了趋化因子受体外，如某些氨基酸、 乙酰胆碱 、单胺受体，经典的趋化剂（C5a、fMLP、PAF）受体等都属于G蛋白偶联受体/STR。

1.趋化因子受体的种类和结构

（1）趋化因子受体的种类：已发现的趋化因子受体种类有IL-8RA、IL-8RB、MIP-1α/RANTEsR、NCP-1R和细胞趋化因子受体（red blood cell chemokine receptor，RBCCKR）。有人将能与IL-8结合的IL-8RA、IL-8RB和RBCCKR（Duffy抗原）归为IL-8 受体家族 。

（2）趋化因子受体的结构：所有趋化因子受体都属于G蛋白偶联受体/STR，N端在胞膜外，C端位于胞浆内。7个 穿膜区 （transmembranedomain，TMD）为 α螺旋 ，在TMDⅡ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ和Ⅶ由α螺旋内保守的肺腑氨酸所扭结（kinked）,胞膜外和胞浆内各有由亲水 氨基酸 所组成的三个一不，分别简称为e1-e3(e:extracellularconnectingloops)和il-i3（iintracellularconnectingloops）。e1和e2之间由两个保守的Cys形成一个二硫键，有些受体在胞外N端和e3之间也形成二硫键，如IL-8Ra30Cys与277ys形成 二硫键 。在STR超家族中，趋化因子受体以及经典的趋化剂受体具有以下特点：（1）其长度在STR超家族中最短，约为350氨基酸，其主要原因是N端、C端较短，i3环只含16-22个氨基酸；（2）在氨基酸水平上同源性大于20%；（3）i3富含 碱性氨基酸 ，带正电；（4）N端仿酸，带负是电；（5）胞浆区含有多个丝氨酸和 苏氨酸 ，可能是 磷酸化 位点；（6）mRNAs多表达于白细胞。

2. IL-8受体家族IL-8R家族是趋化因子受体中能与IL-8结合的不同受体的总称，包括IL-8RA、IL-8RB和RBCCKR。

（1）IL-8RA：IL-8RAcDNA1991年 基因克隆 成功，是Holmes等从中性粒细胞cDNA 表达文库 中分离得到，人IL-8RA基因定位于染色体2q35，与IL-8RB基因密切连锁和高度同源，可能是从同一祖先基因经复制而来。从cDNA推算出IL-8RA由350 氨基酸 组成，有5个N连接的 糖基化 位点。裸肽分子量为40kDa，糖基化后55～69kDa，在氨基酸水平上与IL-8RB的 同源性 为77%。IL-8RA只与配体IL-8（碱性，PI8.0-8.5）结合，这与IL-8RA的结构有关，IL-8RaN端 酸性氨基酸 是与IL-8结合的位置，N端Asp11和e3中Gly275和Arg280对于与配体结合至关重要，由于Cys30与Cys277之间形成二硫键，Asp11，Glu275和Arg280在空间置上十分接近，共同参与同配体的结合。IL-8RA基因表达的细胞种类较为广泛，如中性粒细胞、 单核细胞 、PGA活化的 T细胞 、单核细胞样细胞系、黑素瘤细胞、滑液成纤维细胞、HL60细胞和前髓样细胞系THP-1等。

（2）IL-8RB：IL-8RBcDNA是首先从HL60细胞中克隆成功，推断的氨基酸残基数为335，有一个潜在的N连接 糖基化 位点。IL-8RB可与CXC亚族中IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2结合。人IL-8RB主要表达于髓样细胞，如中性粒细胞、HL60、THP-1和AML193细胞。

（3）RBCCKR：这种受体结合配体的特异性较宽，又称multi-specificreceptor,可结合CXC亚族中的IL-8、NAP-2、GROα和CC亚族中的MCP-1和RANTES。人RBCCKRcDNA1993年克隆成功，基因定位于1q21-q25，成熟 受体分子 由338个 氨基酸 组成，分子量为39kDa，与IL-8RB和MIP-1α/RANTESR分别有27%和23%同源性。胞膜外区为66个氨基酸，含有2个潜在的N连接 糖基化 点，酸性。C端胞浆区长24个 氨基酸残基 ，RBC-CKR似乎不G蛋白调节，可能是一种G蛋白的非偶联受体。RBCCKR是人红细胞Duffy抗原（gpD），也是微小间日 疟原虫 （Plasmodiumvivax）受体。Duffy 血型 阴性个体尽管存在着该血型的原因，但不表达Duffy抗原/RBCCKR。RBCCKR作为一种清除受体（clearancereceptor)清除血液中趋化因子。这种受体与配体结合的亲和力Kd为5nM，正常血清中IL-8水平在pM水平。在成人呼吸窘迫综合征（ARDS）、脓毒症时，血清IL-8水平可升高至8nM，过高水平的IL-8结合到RBCCKR而得以清除。IL-8等趋化因子结合到红细胞上后即失去了对靶细胞作用。红细胞的这种清除作用的意义还在于维持一个合适的趋化因子浓度，保证中性粒细胞等敏感地从血液中向趋化因子浓度高的炎症部位动。RBCCKR除表达在红细胞上外，还表达在肾脏、大脑，基因表在这还见于 脾 、肺和 胸腺 等。

3.受体的信号转导IL-8RA和IL-8RB中紧接第三个 穿膜区 （TMDⅢ）的第二个胞内环（i2）有一段高度保守的DRYLAIVHA序列，与受体信号的转导密切相关，其中DRY对于受体有效地偶联G蛋白是必要的，如用突变方法改变此序列，虽然不影响受体与配体的结合，但几乎完全丧失了配体刺激的生物学活性。IL-8R与配体结合后使与受体结合的异源三体G蛋白分解为α 亚单位 和βγ亚单位，α亚单位活化 磷脂酶C （phospholipaseCPLC），导致胞浆内三 磷酸肌醇 （IP3）和 二酰基甘油 （DAG）增加，分别诱导胞浆内Ca库释放Ca2 和PKC的活化。此外，IL-8RA和IL-8RBC端丝氨酸和苏氨酸残基的磷酸化可能与信号的转导有关。

4.趋化因子受体与病毒发现某些感染人或灵长类病毒的开放读框产物与某些趋化因子受体有较高的 同源性 ，这可能与病毒的致病以及病毒所具有的某些生物学特性有关。

（1） 人巨细胞病毒 （humancytomegalovirusHCMV）:是一种可感染人 上皮细胞 、髓样和 淋巴样细胞 的β疱疹病毒（βHerpesvirus)。HCMV3个开放读框US27、US28和UL33所推断的氨基酸序列在 分子结构 上均可模拟STR，其中US28产物与人MIP-1α/RANTEsR约有30%同源性，与该受体N端的同源性高达56%。US28产物可与趋化因子β亚族中MIP-1α、MIP-1β、MCP-1和RANTES相结合，但不能结合α亚族中的趋化因子。

（2）Saimiri疱疹病毒（HerpesvirussaimiriHVS）:是一种感染灵长类动物嗜T细胞的γ疱疹病毒（γHerpesvirus)。HVS开放读框ECRF3产物与IL-8R有近30%的 同源性 ，与IL-8RbN端的同源性为44%。ECRF3产物与IL-8、GROα和NAP-2均可发生一定程度的结合。

HCMV-US28和HVS-ECRF3探针不能与人基因组DNA杂交，提示 疱疹病毒 不仅从 宿主 体内获得了趋化因子受体 基因拷贝 ，而且进行了修饰。类似的现象见于嗜人 B淋巴细胞 的γ疱疹病毒-EB病毒(EBV)，EBV开放读框BCRF1是从宿主体内获得的IL-10基因，BCRF1产物又称为病毒IL-10(vIL-10)，可模拟哺乳动物IL-10的抗炎症和抗增殖效应。